Материал: Adrenergicheskie_sredstva

Адренергические средства

Адренергические синапсы

Образованы окончаниями постганглионарных симпатических (адренергических) волокон и эффекторными клетками. Аксоны ганглионарных клеток вблизи эффекторных клеток разветвляются с образованием варикозных утолщений, которые и участвуют в образовании синапсов. В них имеются везикулы с норадреналином (медиатором).

НА синтезируется из тирозина (синтезирован из фенилаланина в печени), проникающего в варикозные утолщения активным транспортом. Сначала образуется диоксифенилаланин - ДОФА (тирозиндгидроксилаза), затем дофамин (ДОФА-декарбоксилаза), который проникает в везикулы и превращается в НА.

При действии импульса деполяризуется пресинаптическая мембрана, Са поступает в варикозные расширения и происходит экзоцитоз везикул и выделение НА в синаптическую щель.

НА стимулирует адренорецепторы на постсинаптических мембранах эффекторных клеток. Большая часть подвергается обратному нейрональному захвату. В ЦП варикозного утолщения НА окислительно дезаминируется под действием МАО, локализованной на внешней мембране митохондрий, но больше захватывается везикулами. Небольшая часть захватывается эффекторными клетками (экстранейрональный захват), где НА метаболизируется (О-метилирование) катехол-орто-метилтрансферазой (КОМТ) в ЦП.

Вещества, воздействующие на передачу возбуждения в адренергических синапсах

Метирозин (альфа-метил-п-тирозин) - ингибитор тирозингидроксилазы (превращения тирозина в ДОФА);

Карбидопа и бенсеразид - ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы (превращения ДОФА в дофамин);

Резерпин (симпатолитик) - блокирует транспортные системы мембран везикул (уменьшение захвата везикулами дофамина и синтеза НА, нарушение проникновения и депонирования НА в везикулах);

Тирамин, эфедрин, амфетамин (симпатомиметики) - повышают высвобождение НА;

Адреномиметики, адреноблокаторы - прямое действие на рецепторы;

Кокаин, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин) - ингибиторы обратного захвата НА;

Ниаламид - ингибитор МАО (разрушения НА);

Адренорецепторы

α1 и β1 локализуются на постсинаптических мембранах эффекторных клеток, стимулируются норадреналином. Β1 преимущественно в мембране кардиомиоцитов.

α2 и β2:

• внесинаптические - на мембране эффекторных клеток без симпатической иннервации, возбуждаются адреналином хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (альфа еще и НА)

• пресинаптические (на мембране варикозных утолщений) - α2 тормозят выделение НА (отрицательная обратная связь), β2 - стимулируют.

Орган, ткань	Адренорецепторы
	α	β
Глаза (просвет зрачка)	1 – сокращение радиальной мышцы зрачка (расширение)	2 секреторный эпителий ресничного тела (увеличение продукции внутриглазной жидкости)
Артериолы и системные вены	1в,2вне – сужение сосудов	2 – расширение сосудов
Сердце		1 – повышение силы и ЧСС
Легкие (бронхи)		2 – расширение бронхов
Матка	Увеличение сократительной активности	Уменьшение сократительной активности
Мочевой пузырь, мочеточники	1а – сокращение сфинктера мочевого пузыря, 1 – усиление тонуса мочеточников	2,3 – расслабление гладких мышц стенок мочевого пузыря (2 - детрузора , 3 – мирабегрон)
Предстательная железа	1а – сокращение гладких мышц
Поджелудочная	2 – угнетение секреции инсулина	2 - усиление секреции инсулина
Почки	1 – уменьшение секреции ренина	1,2 – увеличение секреции ренина
Печень	1 – усиление гликогенолиза и глюконеогенеза	2 – усиление гликогенолиза и глюконеогенеза
Жировая ткань	2 – угнетение липолиза	1,2, 3 – усиление липолиза
Скелетные мышцы		2 – повышение сократительной активности (тремор), гликогенолиза и захвата К
ЖКТ	1пост – расслабление гладких мышц кишечника, сокращение сфинктеров желудка и кишечника 2пре - расслабление гладких мышц кишечника	1, 2пост - расслабление гладких мышц
Желчный пузырь и внепеченочные желчные протоки		2 - расслабление
Селезенка	1 – сокращение капсулы	2 – расслабление капсулы
Кожа, пиломоторные мышцы	1 – сокращение мышц, поднимающих волосы (пилоэрекция)	2 - сокращение мышц, поднимающих волосы (пилоэрекция)
Тромбоциты	2 – стимуляция агрегации
Тучные клетки		2 – угнетение высвобождения гистамина

Α, β адреномиметики

Адреналин - α1,α2,β1,β2

Норадреналин - α1,α2,β1

Адреналин (Эпинефрин)

Сосуды	α1,α2 сосудов кожи, слизистых, внутренних органов - сужение, повышение АД β2 - расширение сосудов скелетных мышц, сердца, мозга (более чувствительны, при введении небольших доз А сосуды расширяются) Способствует сохранению тепла, перераспределению кровотока в жизненно важные органы Действие зависит от распределения типов АР: преимущественно β, в экстремальных ситуациях преобладают α
Сердце	β1 - увеличение силы и ЧСС, ударный объем увеличивается. При внутривенном введении возможна кратковременная рефлекторная брадикардия. β2 - резкое повышение систолического, нет влияния на диастолическое давление Повышает атриовентрикулярную проводимость и автоматизм кардиомиоцитов (мб аритмии) Опасно при ИБС
Печень	β2 - усиление гликолиза и гликогенолиза, снижение содержания гликогена, увеличение глюкозы в крови (гипергликемия)
Жировая ткань	β1,2,3 - усиление липолиза, увеличение жирных кислот в крови

Расширяет зрачки, но снижает внутриглазное давление из-за уменьшения продукции внутриглазной жидкости. Вызывает расслабление бронхов (β2), снижает тонус и моторику ЖКТ, повышает тонус сфинктеров ЖКТ и мочевого пузыря., гладких мышц уретры и предстательной железы. Улучшает состояние скелетных мышц, особенно на фоне утомления.

При внутривенном введении А и НА действуют несколько минут из-за быстрого захвата и метаболизма. При внутримышечном и подкожном введении А действует 5-30 минут.

Плохо проникает через ГЭБ (практически не действует на ЦНС: тремор, тошнота, беспокойство, страх)

Клиническое применение:

• Устранение остановки сердца (β1) - интракардиально, повторно/длительно - вредно

• Приступы бронхиальной астмы (β2)

• Вывод из гипогликемической комы (β2)

• Пролонгирование местных анестетиков

• При открытоугольной форме глаукомы (сначала количество жидкости повышается(β2), затем длительно снижается (десенситизация), сужение сосудов ресничного тела)

• При анафилактическом шоке и острых аллергических реакциях

Побочные эффекты: повышение АД, кровоизлияния в мозг, нарушения сердечного ритма

Нельзя применять со средствами для наркоза (галотан) - опасность аритмий.

Норадреналин (Норэпинефрин)

Сосуды	α1 – сужают артериолы и вены. Не действует на β2 (не расширяет). Резко повышает АД (систолическое, диастолическое, системное)
Сердце	β1 - увеличение сократительной способности и ударного объема. ЧСС может уменьшаться (быстрое повышение АД действует на механорецепторы сосудов, через систему блуждающих нервов активируются М-ХР сердца, брадикардия (блокируется атропином)) Минутный объем не возрастает.
Гладкие мышцы	Как А, но меньше

Не влияет на β2 - не расширяет бронхи и не влияет на уровень сахара в крови

Клиническое применение:

Повышение АД при значительном падении (травмы, отравления) - внутривенно непрерывно (быстро инактивируется)

Осложнения:

а) Сужение сосудов почек, при длительном - ишемия и почечная недостаточность

б) При подкожном и внутримышечном - возможен некроз из-за сужения сосудов сосудов

в) При сужении сосудов кишечника - затруднение всасывания ЛС

Побочные эффекты: нарушение дыхания, аритмии, головная боль.

Α адреномиметики

α1

Фенилэфрин (мезатон); мидодрин (Гутрон); метоксамин

Фенилэфрин фармакологически аналогичен НА (см таблицу + расширение зрачков, не влияя на аккомодацию), более стоек. Показания: острая артериальная гипотензия, иногда при рините, для пролонгирования местных анестетиков, в офтальмологии.

Побочные эффекты: чрезмерное повышение АД, головная боль, головокружение, брадикардия, ишемия тканей, нарушения мочеиспускания.

Антагонист: празозин

Мидодрин - пролекарство, метаболизируется до дезглимидодрина, аналогичен фенилэфрину по действию и побочкам.

Показания: артериальная гипотензия, самопроизвольное мочеиспускание.

Нафазолин (нафтизин), ксилометазолин (галазолин), оксиметазолин (назол)

Применяют местно в виде спиртового раствора или эмульсии (санорин) при ринитах, оказывают более длительный сосудосуживающий эффект, повышают АД. Уменьшается набухание слизистой носа, облегчается отделение слизи и дыхание. При длительном применении может произойти атрофия, некроз слизистой носовой перегородки.

α2

Клонидин (клофелин), гуанфацин, метилдопа

Агонисты центральных α2, применяются для снижения АД при артериальной гипертонии. У клонидина действие проявляется через 1-2 часа и продолжается 6-8 часов. Оказывает седативный и анальгезирующий эффекты. При передозировке - коллапс, потеря сознания, падение температуры тела.

Фазы действия:

• Стимуляция α2вне (частично α1пост) периферических сосудов и кратковременное повышение АД.

• Проникает через ГЭБ, стимулирует α2пост и имидазолиновые I1-рецепторы тормозных нейронов ядер солитарного тракта в продолговатом мозге. Угнетаются нейроны сосудо-двигательного центра, уменьшается выброс НА, снижается тонус симпатической иннервации, падает АД. Повышается тонус блуждающих нервов (брадикардия).

Применение клонидина: гипотензивное (при резкой отмене мб гипертонический криз); лечение глаукомы (возбуждение периферических α1, снижение внутриглазного давления за счет уменьшения секреции внутриглазной жидкости, улучшения ее оттока).

Β адреномиметики Прямого типа действия

β1,β2 - изопреналин (изадрин, изопротеренол, изопропилнорадреналин), оципреналин (алупсит, астмопент)

β1 - добутамин, допамин

β2 - сальбутамол (вентолин), фенотерол; салметерол, формотерол; гексопреналин - токолитик

β3 - мирабегрон

β1,β2

Изопреналин усиливает сократительную активность сердца и ЧСС (β1), расширяет сосуды мозга, сердца, но не периферических органов, не повышает системного АД (β2), повышает сиастолическое и снижает диастолическое, расширяет бронхи (β2), облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает автоматизм кардиомиоцитов. Может увеличить выброс НА в синаптическую щель (β2пре)

Применение: при приступах бронхиальной астмы (β2)

Осложнения: тахикардия, аритмии (β1)

Оципреналин - более избирательно действует на бронхи, в меньшей степени снижает АД и вызывает тахикардию. Более продолжительное бронхорасширяющее действие.

β1

Увеличивают сократительную активность миокарда при незначительном или умеренном повышении ЧСС (β1) за счет увеличения концентрации Са в кардиомицитах синоатриального узла, повышения его автоматизма. Облегчается атриовентрикулярная проводимость. В рабочих кардиомиоцитах Са взаимодействует с тропонином С, изменяется конформация тропонин-тропомиозинового комплекса, устраняется его тормозное влияние на сократительные белки миокарда.

Применение: кардиотоническое при острой сердечной недостаточности, при операциях на сердце, кардиомиопатии, кардиогенном шоке, для провоцирования приступа ишемии при ИБС при эхокардиографии.

Побочные эффекты: тахикардия, повышение потребления миокардом кислорода, загрудинные боли, аритмии.

Антагонисты: метопролол

β2

Рецепторы преимущественно в мембранах бронхов, матки, кровеносных сосудов

Применение: в качестве бронхолитиков и токолитиков (снижение тонуса и сократительной активности миометрия). Для купирования приступов - ингаляционные препараты короткого действия (сальбутамол, фенотерол). Для профилактики - длительного действия (сальметерол, кленбутерол), действуют через 15 минут, длительность 12 часов. В качестве токолитиков - при преждевременных родах, чрезмерно сильной родовой деятельности (внутривенно, затем внутрь).

Побочные эффекты: расширение периферических сосудов, тахикардия, тремор.

Сочетают с М-холиноблокаторами

β3

Применение: для контроля синдрома сверхактивного мочевого пузыря, расслабляет гладкие мышцы стенок.