Всем пациентам при установке диагноза ВКЛ, а также при оценке эффективности терапии ВКЛ рекомендуется по возможности выполнить компьютерную томографию (КТ) органов брюшной полости [5,18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: в большинстве случаев выявляется спленомегалия от умеренной до значительной, без очагового поражения ткани селезенки. Увеличение висцеральных ЛУ определяется примерно в 20 % случаев, чаще незначительное, но может быть и в виде конгломератов (особенно в молодом возрасте или при прогрессировании заболевания).
Всем пациентам при установке диагноза ВКЛ, а также при оценке эффективности терапии ВКЛ рекомендуется выполнить ультразвуковое исследование органов брюшной полости [5,18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: в большинстве случаев при ультразвуковом исследовании выявляется спленомегалия от умеренной до значительной, без очагового поражения ткани селезенки. Увеличение висцеральных ЛУ определяется примерно в 20 % случаев, чаще незначительное, но может быть и в виде конгломератов (особенно в молодом возрасте или при прогрессировании заболевания).
Всем пациентам с выявленным массивным увеличением абдоминальных и забрюшинных ЛУ либо с наличием гипертермии, легочных симптомов рекомендуется выполнить КТ органов грудной клетки для исключения внутригрудной лимфаденопатии, пневмонии, плеврита, абсцесса легкого [5,18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: при выявлении внутригрудной лимфаденопатии необходимо проведение фтизиатрического обследования для исключения туберкулеза, так как пациенты с ВКЛ являются группой высокого риска развития туберкулеза. При сочетании ВКЛ с туберкулезом необходимо проводить лечение обоих заболеваний одновременно в полном объеме, так как при своевременном лечении и адекватном ответе на терапию прогноз у пациентов благоприятный.
Всем пациентам с болевым синдромом рекомендуется выполнить рентгенографию костей скелета для исключения специфического поражения костей [5,18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Всем пациентам при установке диагноза ВКЛ, а также при оценке эффективности терапии ВКЛ рекомендуется выполнить электрокардиографию [5,18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: выполнение электрокардиографии необходимо для исключения сопутствующей кардиальной патологии и/или осложнений течения ВКЛ, а также для оценки динамики интервала QT при лечении с применением ингибитора BRAF-киназы.
Всем пациентам с подозрением на наличие экстрамедуллярного очага поражения рекомендуется выполнить биопсию вероятного очага для верификации специфического поражения [5,18].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: специфическое поражение органов и тканей при ВКЛ доказывается только при морфологическом исследовании с иммунофенотипическим или ИГХ-исследованием и при возможности определения мутации BRAFV600E.
Следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.
Пациентам c верифицированным ВКЛ без цитопении или значимой спленомегалии (<+2 см из подреберья) или с не нарастающей цитопенией легкой степени (уровни гемоглобина >110 г/л, тромбоцитов >150 109/л, нейтрофилов >2,0 109/л,) и без симптомов заболевания при условии возможности регулярного контроля за пациентом специфическая терапия не рекомендуется [5,11,12].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Пациентам с верифицированным ВКЛ с наличием значимой или усугубляющейся цитопенией (уровни гемоглобина <110 г/л, тромбоцитов <100 109/л, нейтрофилов < 2,0 109/л), инфекционных осложнений, симптомной или нарастающей спленомегалией рекомендуется начало специфической терапии [5,11,12].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Основными препаратами в лечении ВКЛ, приводящими к многолетним полным ремиссиям при ВКЛ, являются аналоги пуринов, в частности, кладрибин. Несмотря на высокую эффективность и нетоксичность, применение кладрибина в первой линии обычно приводит к длительному миелотокическому агранулоцитозу [19], что опасно у иммунокомпрометированных пациентов с ВКЛ, в связи с чем предпочтительно применение кладрибина после купирования нейтропении применением интерфероном α или ингибитора BRAF-киназы #вемурафениба**. Лечение ВКЛ с экстрамедуллярным поражением также должно быть, в первую очередь, системным, с применением интерфероном α и/или кладрибина, возможно с добавлением к терапии #ритуксимаба**. Рекомендации по применению данных лекарственных препаратов представлены ниже.
Пациентам с впервые диагностированным ВКЛ с показаниями к специфической терапии при наличии нейтропении в качестве первого этапа лечения рекомендуется терапия интерфероном α [20,21].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарий: интерферон α обычно применяется в течение 12–16 нед. до назначения аналога пурина (для коррекции нейтропении и профилактики длительного миелотоксического агранулоцитоза в результате применения кладрибина) в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно. В зависимости от показателей гемограммы и индивидуальной переносимости доза интерферона α может варьировать от 1 до 5 млн МЕ и от 2 раз в неделю до ежедневного применения. В связи с частым развитием гриппоподобного синдрома на начальных этапах применения интерферона α терапию следует начинать с дозы 1 млн МЕ на фоне антипиретиков, постепенно увеличивая дозу до стандартной (3 млн МЕ 3 раза в неделю). При глубокой лейкопении интерферон αнеобходимо применять с осторожностью, не форсируя дозу (из-за риска временного усугубления лейкопении). Целью применения интерферона α является прирост нейтрофилов за счет снижения числа лимфоцитов в гемограмме до уровня <50 %, что позволяет избежать агранулоцитоза и инфекционных осложнений после курса аналога пуринов. Параллельно, как правило, происходит уменьшение размера селезенки. Интерферон α можно не применять перед основным курсом кладрибина при незначительном лимфоцитозе и минимальной инфильтрации костного мозга.
Пациентам с впервые диагностированным ВКЛ при выраженной нейтропении (агранулоцитоз) или в период активной инфекции перед терапией аналогами пуринов может быть рекомендовано назначение #вемурафениба** в дозе 240–960 мг/сут до купирования нейтропении (нейтрофилы > 1,5 х 109/л) [22,23].
Комментарий: #вемурафениб обладает патогенитическим действием на аномальную BRAF-киназу опухолевых клеток. Обычно применяется доза 240-480 мг/сут. срок лечения в среднем 3 месяца.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – )
Пациентам с впервые диагностированным ВКЛ с показаниями к специфической терапии после завершения терапии интерфероном α, а также пациентам с незначительным лимфоцитозом и минимальной инфильтрацией костного мозга, которым не показано предварительное назначение интерферона α, в качестве основного этапа лечения рекомендуется терапия кладрибином [24].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарий: при ВКЛ применяют 1 короткий курс кладрибина в дозе 0,1 мг/кг/сут × 7 дней или 0,14 мг/кг/сут × 5 дней [25] (в данной дозировке применение препарата не зарегистрировано). В рандомизированных исследованиях не было выявлено различий в эффективности и переносимости препарата при разных режимах введения. Одинаковая биодоступность кладрибина при подкожном и болюсном введении была подтверждена данными фармакологических исследований. С учетом удобства ежедневного подкожного введения препарата данный режим является предпочтительным в терапии ВКЛ. Если терапия кладрибином назначается по какой-либо причине без предварительного курса интерферона α и в условиях глубокой нейтропении у ослабленного пациента, возможно проведение лечения в дробном режиме: 1 введение в неделю до суммарной курсовой дозы [26].
Лечение кладрибином не требует специальной сопутствующей терапии (т. е. не назначаются противорвотные препараты, водная нагрузка), за исключением применения ко-тримоксазола** и ацикловира в соответствии с инструкцией для профилактики инфекций (по показаниям; обязательно в случае нейтропении – до восстановления уровня нейтрофилов >1,0 × 109/л).
Пациентам с впервые диагностированным ВКЛ при симптомной тромбоцитопении, неэффективности или непереносимости лекарственной терапии, осложнениях спленомегалии (инфаркты, разрыв), а также при выраженной спленомегалии (более 10 см ниже реберной дуги), сочетающейся с незначительным поражением костного мозга, рекомендуется выполнение спленэктомии [5].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: при ВКЛ удаление селезенки быстро ликвидирует цитопению, но лишь у 20 % пациентов на длительный срок; у большинства же эффект спленэктомии сохраняется менее 1 года с неизбежными в дальнейшем прогрессированием заболевания и потребностью в проведении лекарственной терапии.
Пациентам с рецидивом ВКЛ, у которых продолжительность ремиссии была более 5 лет, рекомендуется повторное лечение, аналогичное первичному [27–29].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: показано, что при достаточной продолжительности ремиссии после первичного лечения ВКЛ аналогом пурина (кладрибин) повторное применение этих препаратов также эффективно.
Пациентам с ВКЛ, не достигшим полной ремиссии через 6–12 мес. после терапии кладрибином, рекомендуется повторная терапия кладрибином в том же режиме, как для первичных пациентов, с добавлением #ритуксимаба** в дозе 375 мг/м2 6 введений с интервалом 28 дней [30,31].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарий: период восстановления миелопоэза может быть длительным, поэтому, если у пациента после проведенного курса лечения аналогом пурина отмечается положительная динамика – исчезновение «ворсинчатых» лимфоцитов и тенденция к восстановлению показателей крови, уменьшение размера селезенки, то полноту достигнутой ремиссии оценивают не ранее чем через 6–12 мес. после лечения.
Пациентам с рецидивом ВКЛ, проявляющимся преимущественно увеличением селезенки, рекомендуется выполнение спленэктомии [5].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: как правило, только спленэктомия не приводит к ремиссии и вслед за ней требуется проведение системной терапии.
Пациентам с рефрактерным течением ВКЛ с выявленной мутацией BRAFV600E в качестве одного из вариантов терапии рекомендуется #вемурафениб** в дозе 480 мг/сут в течение 2 мес. и более (до достижения ремиссии) [32].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: #вемурафениб** может применяться только при доказанной мутации BRAFV600E. Имеется опыт успешного применения #вемурафениба** в разных дозировках – от 240 мг/сут до 960 мг 2 раза в сутки [33]. С учетом достаточной эффективности и хорошей переносимости мы чаще применяем дозу 240 мг 2 раза в сутки.
Пациентам с рефрактерным течением ВКЛ в качестве одного из вариантов терапии рекомендуется интерферон α в дозе 3 млн МЕ/сут до достижения максимального ответа с последующим переходом на введение этой дозы 3 раза в неделю [5].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Пациентам с рефрактерным течением ВКЛ в качестве одного из вариантов терапии может быть рекомендована комбинация #бендамустина** в дозе 70 мг/м2 в 1–2-й дни с #ритуксимабом** в/в в дозе 375 мг/м2 в 1-й и 15 дни, 6 курсов с интервалом 28 дней [34].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3)
Пациентам с ВКЛ с подозрением на развитие инфекционно-воспалительного процесса рекомендуется неотложное назначение антибактериальной терапии [7,35,36].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: при лечении пациентов ВКЛ необходима крайняя настороженность в отношении инфекций – гипертермия при ВКЛ, в отличие от лимфом, не является симптомом интоксикации и свидетельствует о наличии инфекционно-воспалительного процесса, часто без четко определяемой локализации. У пациентов с ВКЛ часто развиваются пневмонии, синуситы, абсцессы в подкожной клетчатке, межмышечные абсцессы (особенно в мышцах ног), при этом в связи с нейтропенией очаги инфекции при ВКЛ склонны к быстрой генерализации и требуют неотложного назначения антибактериальной терапии.
Пациентам с ВКЛ в сочетании с туберкулезом рекомендуется лечение обоих заболеваний одновременно [37].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
Пациентам с ВКЛ, за исключением пациентов с длительной и глубокой нейтропенией (агранулоцитоза) с наличием тяжелых инфекционных осложнений, не рекомендуется терапия колониестимулирующими факторами [38].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3)
Пациентам с ВКЛ с глубокой анемией при исключении других причин анемии (дефицит железа или витамина В12, и т. д.) рекомендуется кратковременная терапия эритропоэтинами [39].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Пациентам с ВКЛ при возникновении острого или хронического болевого синдрома рекомендуется провести диагностику причины болевого синдрома и последующую патогенетическую или сипмтоматическую терапию болевого синдрома [5,40,41].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: наиболее частая причина боли при ВКЛ – локальный воспалительный процесс (абсцесс, воспаление тканей). В этом случае необходимо проводить активное лечение очага воспаления (включая, при необходимости, хирургическое лечение). При исключении инфекционно-воспалительной природы болевого синдрома пациенту проводится обезболивающая терапия согласно существующим протоколам обезболивания (см. соответствующие клинические рекомендации по хронической боли, клинические рекомендации по анестезиологии), в том числе по показаниям – с применением наркотических и психотропных лекарственных препаратов с учетом возможных противопоказаний, связанных с цитопенией, иными клиническими ситуациями.