Материал: 73-74
Вопрос 73
Стероидные противовоспалительные средства. Классификация. Механизм противовоспалительного действия. Сравнительная характеристика препаратов. Особенности применения. Правила выписывания рецептов и отпуска препаратов.
СПВС – это средства, в основе которых содержатся глюкокортикостероиды (ГКС)
Классификация спвс:
Эндогенные (естественные, природные):
Кортизон*, Гидрокортизон*
Синтетические:
Не содержащие фтор: Преднизолон*, Метилпреднизолона ацепонат*, Беклометазон*, Будесонид*
Содержащие 1 атом фтора: Дексаметазон *, Бетаметазон *, Триамцинолон *
Содержащие 2 атома фтора: Флуоцинолона ацетонид (Синафлан), Флутиказон *
Механизм действия: работают внутриклеточно. Они взаимодействуют со
специфическими рецепторами в цитоплазме клеток. При этом рецептор «активируется», что приводит к его конформационным изменениям. Образовавшийся комплекс «стероид+рецептор» проникает в ядро клетки и, связываясь с ДНК, регулирует транскрипцию определенных генов. Это стимулирует образование специфических иРНК, которые влияют на синтез белков и ферментов.
Глюкокортикоиды оказывают выраженное влияние на обмен веществ:
Со стороны углеводного обмена: повышение содержания глюкозы в крови, что
связано с более интенсивным гликонеогенезом в печени. Возможна глюкозурия.
Угнетение синтеза белка происходит в результате повышения утилизации
аминокислот для гликонеогенеза при сохраненном или несколько ускоренном его катаболизме (возникает отрицательный азотистый баланс). Это является одной из причин задержки регенеративных процессов, у детей нарушается формирование тканей (в том числе костной), замедляется рост.
Влияние на жировой обмен проявляется перераспределением жира. При
систематическом применении глюкокортикоидов значительные количества жира накапливаются на лице (лунообразное лицо), дорсальной части шеи, плечах
Изменения водно-солевого обмена. ГКС обладают минералокортикоидной
активностью: задерживают в организме Na+ (увеличивается их реабсорбция в почечных канальцах) и повышают выделение (секрецию) K+. В связи с задержкой Na возрастают объем плазмы, гидрофильность тканей, повышается АД. Больше выводится Ca2+ (особенно при повышенном содержании его в организме). Возможен остеопороз.
Противовоспалительный эффект связан с влиянием на образование медиаторов
воспаления, на сосудистый компонент, а также на клетки, участвующие в
воспалении.
Под влиянием ГКС суживаются мелкие сосуды и уменьшается экссудация
жидкости. Сокращается накопление в зоне воспаления лейкоцитов, снижается активность макрофагов и фибробластов.
Уменьшается продукция простаноидов, лейкотриенов и фактора, активирующего
тромбоциты (ФАТ), что обусловлено ингибированием фосфолипазы А2. В данном случае стероиды действуют опосредованно. Они индуцируют биосинтез в лейкоцитах специальных белков липокортинов (синоним: аннексины), которые и ингибируют указанный фермент.
Уменьшают экспрессию индуцированной циклооксигеназы (ЦОГ-2)
Иммунодепрессивный эффект связан с подавлением активности Т- и В-
лимфоцитов, уменьшением продукции ряда интерлейкинов и других цитокинов, а также содержания комплемента в плазме крови, снижением уровня циркулирующих лимфоцитов и макрофагов, а также с угнетающим влиянием на фактор, ингибирующий миграцию (МИФ) (это медиатор шока) – противошоковое действие
Изменяется кроветворение. Характерно уменьшение в крови количества
эозинофилов и лимфоцитов. Одновременно возрастает содержание эритроцитов, ретикулоцитов и нейтрофилов.
Глюкокортикоиды оказывают угнетающее влияние на гипоталамо-
гипофизарно-надпочечниковую систему (по принципу «-» обратной связи) и вследствие этого уменьшают продукцию АКТГ. Развивающаяся при этом недостаточность коры надпочечников особенно ярко проявляется при резкой отмене приема глюкокортикоидов (синдром Кушинга)
Влияние глюкокортикоидов на фазы воспаления:
1. Антиальтеративное действие
Стабилизируют клеточные мембраны
Стабилизируют мембраны лизосом
Подавляют активность гиалуронидазы и уменьшают проницаемость капилляров
2. Антиэкссудативное действие
Подавляют синтез PgE2 и кининов
Тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления за счет угнетения продукции хемотаксических факторов
Тормозят фагоцитарную активность фагоцитов
3. Антипролиферативное действие
Подавляют пролиферацию фибробластов и гистиоцитов
Уменьшают синтез коллагена
Сравнительная активность некоторых глюкокортикоидов:
1. Аналоги естественных гормонов
* Гидрокортизон (также используют его эфир – гидрокортизона ацетат) –
аналог гормона кортизола. ЛФ: крем, мазь, р-р или суспензия для инъекций
Показания: при острой надпочечниковой недостаточности (в/в),
анафилактическом шоке, воспалительных заболеваниях суставов.
Противопоказан при системных инфекциях, при склонности к тромбозам
и при острой почечной недостаточности
2. Синтетические
*Преднизолон (дегидрированный аналог гидрокортизона) по противовосп.
активности превосходит гидрокортизон в 3-4 раза. В меньшей степени, чем
гидрокортизон, задерживает в организме Na+.
Показания: преимущественно в качестве системных воспалительных,
иммуносупрессивных и противошоковых состояниях
Преднизолона гемисукцинат – водорастворимая соль, для в/в введения
*Метилпреднизолон обладает большей, по сравнению с преднизолоном,
способностью накапливаться в воспаленных тканях, чем в нормальных. В отличие от преднизолона, метилпреднизолон в меньшей степени вызывает атрофию кожи, мышц, остеопороз костей, поэтому он больше подходит для длительного приема.
Может применяться для «пульс-терапии» глюкокортикостероидами при тяжелых,
быстро прогрессирующих воспалительных заболеваниях. Пульс-терапия заключается во внутривенном введении очень больших доз (не менее 1 г) метилпреднизолона в течение короткого времени (30-60 мин) 1 раз в день не более 3 сут.
Побочные эффекты пульс-терапии метилпреднизолоном: гиперемия лица,
изменение вкусовых ощущений, боли в мышцах и суставах, артериальная гипертензия, гипергликемия
*Метилпреднизолона ацепонат (адвантан) используется местно в виде мазей,
крема, эмульсии. Он легко проникает через роговой слой кожи. Обладает выраженной
противовоспалительной и противоаллергической активностью, значительно превосходящей таковую преднизолона.
Системные эффекты препарата незначительны, так как с кожной поверхности
всасывается менее 1%. Кроме того, он быстро инактивируется в печени. Атрофии кожи практически не вызывает или она минимальна
*Дексаметазон – фторированное производное преднизолона длительного
системного действия. Благодаря наличию атома фтора, дексаметазон в 10 раз пре-
восходит преднизолон по противовоспалительной активности, мало влияет на минеральный обмен.
Дексаметазон (и триамцинолон) в большей степени, по сравнению с
преднизолоном, активирует катаболические процессы, поэтому препарат рекомендуется применять кратковременно, только при обострении заболевания и непереносимости преднизолона.
Противопоказания: отсутствуют, если он применяется для контроля острых
состояний (по жизненным показаниям). Относительные противопоказания (после врачебной оценки соотношения пользы и риска) – туберкулез, вирусные инфекции кожи и глаз, системные грибковые инфекции, сахарный диабет, гипертония, остеопороз, психозы, глаукома в анамнезе, вакцинация животными вакцинами.
Побочные эффекты: при длительном применении: повышение
восприимчивости к инфекциям, синдром Кушинга, задержка воды и натрия (обострение гипертонии), потеря калия, увеличение хрупкости костей, снижение способности поврежденной кожи к ранозаживлению, повышение аппетита, увеличение массы тела, задержка роста у детей
Синтетические препараты преимущ. Местного действия:
* Бетаметазон – синтетический фторсодержащий глюкокортикоид длительного
действия для местного применения. Выпускается в виде мазей и кремов под названием Акридерм, Белодерм, Целестодерм В и др.
Фторированные производные плохо всасываются из мазевых форм через кожу и
слизистые оболочки, оказывают в основном местный эффект, при их назначении снижается риск развития побочных эффектов.
Показания: заболевания кожи и слизистых оболочек (дерматозы, дерматиты,
кожные поражения при системных заболеваниях, аллергические и зудящие сыпи и др.).
*Беклометазон (бекламетазона дипропионат) – глюкокортикоид, практически
не оказывающий системного действия, применяется ингаляционно
Показания: при стероид зависимой (наиболее тяжелой) форме бронхиальной
астмы и вазомоторных ринитах (интраназально).
Противопоказан в I триместре беременности, при активном туберкулезе легких.
Побочные эффекты: охриплость голоса, ощущение раздражения в горле, кашель,
чихание, парадоксальный бронхоспазм (купируется внутривенным введением теофиллина), кандидоз полости рта и верхних дыхательных путей.
*Флуоцинолона ацетонид (Синафлан) – обладает высокой противовоспалит.,
противоаллергической и противозудной активностью.
Применяют только местно в мазях, кремах.
Очень мало всасывается через кожу и практически не оказывают резорбтивного
действия. Следует, однако, учитывать, что, помимо терапевтического эффекта, он снижает сопротивляемость кожи и слизистых оболочек и могут быть причиной суперинфекции.
Поэтому считают рациональным сочетать их с противомикробными средствами,
например, с неомицином (мази «Синалар-Н», «Локакортен-Н»).
Вопрос 74 Побочные реакции и осложнения, возникающие при применении препаратов глюкокортикоидов. Механизм их возникновения. Принципы терапии глюкокортикоидами.
Фармакокинетика глюкокортикоидов при различных путях введения
определяется особенностями их химического строения.
Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении оказывают быстрый и кратковременный эффект.
Ацетаты и ацетониды не растворимы в воде, они вводятся в форме суспензии и оказывают пролонгированный эффект.
Для фторированных ГКС характерна высокая противовоспалительная и низкая
минералокортикоидная активность. Увеличение числа атомов фтора в молекуле приводит к снижению всасывания препарата через неповрежденную кожу.
NB! Наиболее целесообразно введение всей суточной дозы в 8 ч утра. Именно в это
время наблюдается наибольшая активность пучковой зоны коры надпочечников и при приеме всей суточной дозы глюкокортикоидов в это время вероятность угнетения коры надпочечников наименьшая.
Показания к применению глюкокортикоидов при воспалении
Фармакодинамическая терапия:
Системная противовоспалительная
Ревматические заболевания – коллагенозы, ревматизм, ревматоидный артрит
Неревматические заболевания – полиартерииты, язвенный колит, множественный склероз и др.
Местная (топическая) противовоспалительная
Дерматология – псориаз, экзема, дерматиты, красный плоский лишай, эритродермия и др.
Офтальмология – ириты, иридоциклиты, склериты, кератиты, увеиты, конъюнктивиты и др.
Отоларингология – отиты, аллергический и вазомоторный ринит и др.
Бронхиальная астма – ингаляционные кортикостероиды
Главный принцип глюкокортикоидной терапии – достижение максимального лечебного эффекта при минимальных дозах.