Примерно 95% сухой массы сухого в-ва эритроцитов сост-ет гемоглобин, который позволяет вып-ть гл-ю ф-цию эр-тов - переносить кмслород. Гемоглобин входит в состав группы белков гемопротеины, которые сами являются подвидом хромопротеинов и подразделяются на неферментативные белки (гемоглобин, миоглобин) и ферменты (цитохромы, каталаза, пероксидаза). Небелковой частью их является гем.
Строение гема
Гем состоит из иона двухвалентного железа и порфирина (рис. 13-1).
Порфин порфирин гем
В основе структуры порфиринов находится порфин. Порфин представляет собой четыре пиррольных кольца, связанных между собой метеновыми мостиками (рис. 13-1).
Гемы разных белков могут содержать разные типы порфиринов. В теме гемоглобина находится протопорфирин IX, который имеет 4 метальных, 2 винильных радикала и 2 остатка пропионовой кислоты. Железо в геме находится в восстановленном состоянии (Fe+2) и связано двумя ковалентными и двумя координационными связями с атомами азота пиррольных колец. При окислении железа гем превращается в гематин (Fe3+). Наибольшее количество гема содержат эритроциты, заполненные гемоглобином, мышечные клетки, имеющие миоглобин, и клетки печени из-за высокого содержания в них цитохрома Р450.
Биосинтез гема
Гем синтезируется во всех тканях (кроме эритроцитов), но с наибольшей скоростью в костном мозге и печени. В костном мозге гем необходим для синтеза гемоглобина в ретикулоцитах, в гепатоцитах - для образования цитохрома Р450.
Первая реакция синтеза гема - образование 5-аминолевулиновой кислоты из глицина и сук-цинил-КоА (рис. 13-3) идёт в матриксе митохондрий. Эту реакцию катализирует пиридоксальзависимый фермент аминолевулинатсинтаза.
Из митохондрий 5-аминолевулиновая кислота поступает в цитоплазму. В цитоплазме проходят промежуточные этапы синтеза гема: соединение 2 молекул 5-аминолевулиновой кислоты молекулу порфобилиногена (рис. 13-4), дезаминирование порфобилиногена с образованием гидроксиметилбилана, ферментативное превращение гидроксиметилбилана в молекулу уропор-фобилиногена III, декарбоксилирование последнего с образованием копропорфирино - гена III. Из цитоплазмы копропорфириноген III опять поступает в митохондрии, где проходят заключительные реакции синтеза гема. В результате двух последовательных окислительных реакций копропорфириноген III превращается в протопорфириноген IX, а протопорфириноген IX - в Протопорфирин IX. Фермент феррохелатаза, присоединяя к протопорфирину IX двухвалентное лентное железо, превращает его в гем (Схема). Источником железа для синтеза гема служит депонирующий железо белок ферритин.
Синтезированный гем, соединяясь с б и в-полипепептидными цепями глобина, образует гемоглобин. Гем регулирует синтез глобина: при снижении скорости синтеза гема синтез глобина в ретикулоцитах тормозится.
76. Распад гема. Образ-е, обезвреж-е и вывед-е билирубина из орг-ма
Распад. За сутки у человека распадается около 9 г гемопротеинов, в основном это гемоглобин эритроцитов. Эритроциты живут 90-120 дней, после чего лизируются в кровеносном русле или в селезенке. При разрушении эритроцитов в кровяном русле высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-переносчиком гаптоглобином (фракция б2-глобулинов крови) и переносится в клетки ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) селезенки (гл. образом), печени и костного мозга.
Первая реакция катаболизма гема происходит при участии NADPH-зависимого ферментативного комплекса гемоксигеназы в мембране ЭР, в области электронтранспортных цепей микросомального окисления. Фермент катализирует расщепление связи между двумя пиррольными кольцами. В ходе реакции образуются линейный тетрапиррол - биливердин (пигмент жёлтого цвета) и монооксид углерода (СО).
Ионы железа, освободившиеся при распаде гема, могут быть использованы для синтеза новых молекул гемоглобина. Биливердин восстанавливается до билирубина NADPH-зависимым ферментом биливердинредуктазой. При распаде 1 г гемоглобина образуется 35 мг билирубина, а в сутки у взрослого человека - примерно 250-350 мг билирубина.
Дальнейший метаболизм билируби-на происходит в печени. В клетках РЭС гем в составе гемоглобина окисляется молекулярным кислородом. В реакциях последовательно происходит разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными кольцами гема с их восстановлением, отщеплением железа и белковой части и образованием оранжевого пигмента билирубина.
Билирубин - токсичное, жирорастворимое вещество, способное нарушать окислительное фосфорилирование в клетках. Особенно чувствительны к нему клетки нервной ткани.
Из клеток РЭС билирубин попадает в кровь. Здесь он находится в большей части в комплексе с альбумином плазмы - свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин, кот-й не позволяет выделяться билирубину с мочой. Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (лигандина). В клетке протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой - связанный (конъюгированный) или прямой билирубин, при этом образуются моно- и диглюкурониды.. После образования билирубин-глюкурониды секретируются в желчные протоки и далее в кишечник, где при участии бактериальной в-глюкуронидазы превращаются в свободный билирубин. Одновременно некоторое количество билирубин-глюкуронидов может попадать (особенно у взрослых) из желчи в кровь. Таким образом, в крови в норме одновременно существуют две формы билирубина: свободный, попадающий сюда из клеток РЭС (около 80% всего количества), и связанный, попадающий из желчных протоков (до 20%).
Превращение в кишечнике. В кишечнике билирубин подвергается восстановлению под действием микрофлоры до мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Часть последних всасывается и с током крови вновь попадает в печень, где окисляется до ди- и трипирролов. При этом в здоровом организме в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами. Оставшаяся в кишечнике часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена и выделяется из организма, окрашивая кал. Незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда в почки и выделяется с мочой.
Ситуации, при которых в крови накапливается билирубин:
1.Гемолитические - при избыточном превращении гемоглобина в билирубин; 2.Печеночно-клеточные - когда печень не в состоянии обезвредить билирубин; 3.Механические - если билирубин не может попасть из печени в кишечник из-за механического перекрытия желчевыводящих путей.
Накопление билирубина в крови свыше 43 мкмоль/л ведет к связыванию его эластическими волокнами кожи и конъюнктивы, что проявляется в виде желтухи. Так как свободный билирубин липофилен, то он легко накапливается в подкожном жире и нервной ткани.
77. Роль печени в обмене углеводов, белков, липидов. Синтез белков плазмы крови в печени
Печень - самый крупный орган в организме человека, состоит примерно из 300 млрд клеток, 80% из которых составляют гепатоциты. Масса печени достигает 1,5 кг, что составляет 2-3% от массы тела взрослого человека. На печень приходится от 20 до 30% потребляемого организмом кислорода. Клетки печени занимают центральное место в реакциях промежуточного метаболизма и поддержании гомеостаза крови. Гепатоцит имеет хорошо развитую систему ЭР. Одна из главных функций ЭР - синтез белков, которые используются другими органами и тканями (альбумины), или ферментов работающих в печени. Кроме того, в ЭР синтезируются фосфолипиды, триглицериды и холестерол. Гладкий ЭР содержит ферменты детоксикации ксенобиотиков.
Функции печени: 1. Пищеварительная - печень является крупнейшей пищеварительной железой. Она образует желчь, включающую воду (82%), желчные кислоты (12%), фосфатидилхолин (4%), холестерол (0,7%), прямой билирубин, белки, продукты распада стероидных гормонов, электролиты и другие соединения крови, лекарственные средства и их метаболиты.
2. Экскреторная функция, близка к пищеварительной - с помощью желчи выводятся билирубин, немного креатинина и мочевины, ксенобиотики и продукты их обезвреживания, холестерол.
3. Секреторная - печень осуществляет биосинтез и секрецию в кровь альбумина и некоторых белков других фракций, белков свертывающей системы, липопротеинов, глюкозы, кетоновых тел, 25-оксикальциферола, креатина.
4. Депонирующая - здесь находится место депонирования энергетических резервов гликогена, накапливаются минеральные вещества, особенно железо, витамины A, D, K, B12 и фолиевая кислота.
5. Метаболическая функция - * Углеводный обмен. В гепатоцитах активно протекают процессы углеводного обмена. Благодаря синтезу и распаду гликогена печень поддерживает конц-ию глюкозы в крови. * Липидный обмен. Если во время приема пищи в печень поступает избыток глюкозы, который не используется для синтеза гликогена и других синтезов, то она превращается в липиды - холестерол и триацилглицеролы. Поскольку запасать ТАГ печень не может, то их удаление происходит при помощи ЛПОНП. * Белковый обмен. Больше половины синтезируемого за сутки в организме белка приходится на печень. Скорость обновления всех белков печени составляет 7 суток, тогда как в других органах эта величина соответствует 17 суткам и более. К ним относятся не только белки собственно гепатоцитов, но и идущие на "экспорт" - альбумины, многие глобулины, ферменты крови, а также фибриноген и факторы свертывания крови. АК подвергаются катаболическим реакциям с трансаминированием и дезаминированием, декарбоксилированию с образованием биогенных аминов. Происходят реакции синтеза холина и креатина благодаря переносу метильной группы от аденозилметионина. В печени идет утилизация избыточного N и включение его в состав мочевины. Реакции синтеза мочевины теснейшим образом связаны с циклом трикарбоновых к-т.
6. Обезвреживающая функция - биотрансформации в печени подвергаются следующие в-ва: а) стероидные и тиреоидные гормоны, инсулин, адреналин, б) продукты распада гемопротеинов (билирубин), в) продукты жизнед-ти микрофлоры, всасывающихся из толстого кишечника; г)ксенобиотики (токсины, лекарственные вещества и их метаболиты).
78. Лекарственные вещества - ксенобиотики. Всасывание, распределение и выведение лек-х в-в из организма
Вещества, поступающие в организм из окружающей среды и не используемые им для построения тканей организма или как источники энергии, называют чужеродными веществами, или ксенобиотиками.
Пути поступления ксенобиотиков в организм могут быть различными: через легкие, пищеварительный тракт, кожу. Самый простой путь проникновения - через дыхательные пути, так как поверхность мембран очень велика. Всасывание многих веществ происходит через слизистую оболочку полости рта путем простой диффузии и оттуда (минуя печеночный барьер) - в кровеносную систему. Многие чужеродные соединения (неионизированные) легко всасываются таким образом из желудка.
Распределение ксенобиотиков в организме определяется их свойствами и особенностями тканей. Многие ксенобиотики жирорастворимы (особенно пестициды), поэтому могут накапливаться в жировых депо. Другие (соли тяжелых металлов, тетрациклиновые антибиотики) - остеотропны, поэтому накапливаются в костях. Чужеродные соединения могут также связываться с белками (и в таком состоянии не могут выводиться через мембраны) и нуклеиновыми кислотами (некоторые антибиотики, афлатоксины), приводя к мутациям. Многие ксенобиотики под действием обычных детоксицирующих ферментов превращаются, напротив, в метаболиты, более токсичные и даже обладающие канцерогенным действием
Многие ксенобиотики могут вызывать иммунологическую сенсибилизацию организма и делать его более чувствительным к другим веществам.
Обезвреживание большинства ксенобиотиков происходит путём химической биотрансформации. Основная направленность этого процесса -- удаление чужеродных соединений, в том числе ЛВ, из организма путём превращения неполярных липофильных веществ в полярные гидрофильные соединения. Так как полярные гидрофильные соединения в отличие от липофильных веществ не реабсорбируются в почечных канальцах, они быстро выводятся почками, а некоторые из них выводятся с желчью в просвет кишечника.
79. Общая хар-ка биотрансформации лекарств в организме. Изменение структуры и активности
Биотрансформация (метаболизм) -- изменение химической структуры и физико-химических свойств ЛВ под действием ферментов организма. Основная направленность этого процесса -- удаление чужеродных соединений, в том числе ЛВ, из организма путём превращения неполярных липофильных веществ в полярные гидрофильные соединения. Так как полярные гидрофильные соединения в отличие от липофильных веществ не реабсорбируются в почечных канальцах, они быстро выводятся почками, а некоторые из них выводятся с желчью в просвет кишечника.
Обезвреживание большинства ксенобиотиков происходит путём химической модификации и протекает в 2 фазы (рис. 12-1).