Введение
Проведение клинических испытаний принципиально новых, ранее не применявшихся лекарственных средств, а также генерических препаратов сопряжено с рядом вопросов этического характера. Они обусловлены тем, что субъектом изучения является человек. Допустимы ли клинические эксперименты на людях, и если да, то каковы должны быть ограничения и условия для их проведения и что следует считать экспериментом в клинике? Проведение испытаний нового лекарственного средства или метода лечения на людях необходимо для предотвращения развития возможных опасных побочных реакций в процессе применения препарата. Для этого проводят многоцентровые клинические испытания, а в ряде случаев и межнациональные исследования. При этом также возникают проблемы этического характера, например, как правильно организовать рандомизированные исследования с учетом особенностей законодательства и социальных условий разных стран, а также соблюсти и защитить права лиц, принимавших в них участие. Эти и многие другие этические, юридические и социальные проблемы требуют внимания и обсуждаются во всем мире.
На основании вышеизложенного, цель данной работы рассмотреть проблемы связанные с этикой клинических испытаний лекарственных средств.
1. Этика клинических испытаний лекарственных средств
Клинические испытания лекарственного средства - это научные исследования, которые дают объективную информацию обо всех сторонах действия препарата и определяют возможности его клинического использования. Новый препарат сначала исследуют на культурах тканей, затем переходят к его испытаниям на лабораторных животных. При этом обязательно изучают его возможные побочные эффекты, мутагенность (возможность вызывать нарушения наследственного аппарата), влияние на плод у беременных животных и так далее. Только после такого доклинического этапа переходят непосредственно к клиническим испытаниям.
На основании вышеизложенного можно сделать вывод, что клинические испытания - это изучение клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств исследуемого препарата у человека, включая процессы всасывания, распределения, изменения и выведения, с целью получения научными методами оценок и доказательными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных явлениях и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Клинические испытания невозможно заменить исследованиями на тканях (invitro) или на лабораторных животных, включая приматов. Организм лабораторных животных отличается от человеческого по фармакокинетическим характеристикам (всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственного препарата), а также по реакции органов и систем на лекарство. Если препарат вызывает падение артериального давления у кролика, это не значит, что в такой же мере он будет действовать у человека. Кроме того, некоторые заболевания свойственны только человеку и их невозможно моделировать у лабораторного животного. Более того, даже в исследованиях на здоровых добровольцах трудно достоверно воспроизвести те эффекты, которые будет вызывать лекарственный препарат у больных. Клинические исследования являются неизбежным видом научной деятельности, без которого невозможны получение и отбор новых более эффективных и безопасных лекарств, а также "очищение" медицины от устаревших малоэффективных препаратов. В последнее время роль клинических исследований возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. Главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента не столько на основе личного опыта или мнения экспертов, сколько исходя из строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.
В процессе проведения клинических исследований лекарственных средств выделяют четыре взаимосвязанные фазы:
определение безопасности лекарственных средств (Л И) и установление диапазона переносимых доз. Исследование проводят на здоровых мужчинах - добровольцах, в исключительных случаях на больных;
определение эффективности и переносимости ЛИ. Подбор эффективной минимальной дозы, определение широты терапевтического воздействия и поддерживающей дозы. Исследования проводят на больных той нозологии, для которой предназначен исследуемый препарат(50-300 лиц);
уточнение эффективности и безопасности препарата, взаимодействие с другими лекарственными средствами. Исследование проводят на большом числе пациентов (1тысяча и более) с привлечением особых групп больных;
пострегистрационные маркетинговые исследования изучают токсическое действие препарата при длительном приеме, выявляют редкие побочные эффекты. В исследование могут быть включены разные группы больных-по возрасту, по новым показаниям.
Клинические испытания лекарственных средств можно классифицировать по видам исследования:
открытое, когда все участники знают, какой препарат получает больной;
простое «слепое» - больной не знает, а исследователь знает, какое лечение было назначено;
в двойном «слепом»- ни штат исследователей, ни больной не знают, получает ли он препарат или плацебо;
тройное «слепое» - ни штат исследователей, ни проверяющий, ни больной не знают, каким препаратом он лечится.
Одной из разновидностей клинических испытаний является исследование на биоэквивалентность. Это основной вид контроля воспроизведенных лекарственных исследований, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригиналов. Исследование биоэквивалентности позволяет сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки(проверяют на здоровых добровольцах). В нашей стране сложилась достаточно четкая организационная структура клинических испытаний. Головным органом, отвечающим за их проведение, является Минздрав России, под началом которого находится ряд организаций, непосредственно регулирующих и контролирующих структуру проведения испытаний. При федеральном органе контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств существует также Комитет по этике. Возник он в связи с необходимостью защищать права тех, на ком препараты испытывают, а также гарантировать, что данные, полученные в ходе исследования лекарственных препаратов, точно отражают реальность.
Создание этого органа в 2000 г. было определено Законом «О лекарственных средствах». Комитет по этике существует как независимая от спонсоров, заказчика и исследователя организация. В своей деятельности Комитет руководствуется нормативно-правовой документацией Российской Федерации и международными стандартами, такими как Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации, Декларация ВОЗ о проведении биохимических экспериментов с участием человека, Конвенция о защите прав человека. Российские нормативы - это ГОСТ «Правила организации качественных клинических испытаний», Федеральный закон «О лекарственных средствах», Основы законодательства РФ «Об охране здоровья граждан» и другие. Документы о препарате перед началом клинических испытаний поступают в Комитет по этике. Наиболее важными параметрами, на основании которых Комитет принимает решение о возможности проведения клинических исследований, являются результаты его доклинических испытаний - это показатели токсичности, эффективности, безопасности. Много проблем возникает при отборе участников клинических испытаний. Не разрешается их проводить на детях, не имеющих родителей, на беременных, военнослужащих, лицах, отбывающих наказание в местах лишения свободы. В тех случаях, когда изучаются препараты для детей, несовершеннолетние могут участвовать с письменного согласия родителей. Для пациентов, которые участвуют в испытаниях новых лекарств, важно, чтобы их обо всем информировали. Только изучив все «плюсы» и «минусы» своего участия в исследовании, пациент добровольно и осознанно подтверждает свое желание. Полная информация должна отражать цель исследования, его конфиденциальность, условия обязательного страхования, предполагаемые пользу и риск, неудобства, связанные с участием в исследованиях, права и обязанности пациента. При этом весь материал, адресованный участнику клинических исследований, должен быть изложен четко и ясно, без медицинских терминов.
Ключевой этический принцип любых испытаний: интересы конкретного человека выше интересов науки и общества. В то же время доказательная медицина требует широкого участия в клинических испытаниях самых разных категорий больных, в том числе и тяжелых. Этические ограничения при проведении испытаний ведут к еще большему удорожанию этой процедуры. Однако в большинстве случаев именно наличие этического критерия дает гарантию строгого соблюдения норм испытаний препарата, что в конечном счете служит интересам всех нас. В спорных вопросах назначается этическая экспертиза, принципы этой экспертизы: независимость, компетентность, открытость, плюрализм, а также объективность, конфиденциальность и коллегиальность. Исследования на различных этапах разработки лекарств и полученные в результате их данные по ряду причин не могут быть полно и объективно проверены. Это диктует повышенные требования к морально-нравственным характеристикам исследователей. Они не должны быть тенденциозными, поскольку это влечет увеличение вероятности ошибки наблюдателя и необоснованного перехода к следующему этапу выполнения проекта.
Биоэтические позиции специалистов, занятых в цепи исследований и разработок по созданию лекарств и продвижению их на рынок, а также производству и доведению их до потребителя, т.е. в сфере обращения лекарств, являются решающим элементом в решении проблемы эффективной медицинской помощи, основанной на принципах доказательной терапии, доказательной фармакотерапии, фармацевтической бдительности.
Проведение клинических испытаний принципиально новых, ранее не применявшихся лекарственных средств, а также генерических препаратов сопряжено с рядом вопросов этического характера. Они обусловлены тем, что субъектом изучения является человек. Проведение испытаний нового лекарственного средства или метода лечения на людях необходимо для предотвращения развития возможных опасных побочных реакций в процессе применения препарата. Для этого проводят многоцентровые клинические испытания, а в ряде случаев и межнациональные исследования. При этом также возникают проблемы этического характера, например, как правильно организовать рандомизированные исследования с учетом особенностей законодательства и социальных условий разных стран, а также соблюсти и защитить права лиц, принимавших в них участие? Эти и многие другие этические, юридические и социальные проблемы требуют внимания и обсуждаются во всем мире.
Бесспорным приоритетом при проведении клинических исследований является безопасность и благополучие человека. Но, несмотря на то, что в России существует законодательство, регламентирующее процесс проведения клинических исследований, многие юридические вопросы остаются нерешенными.
1.1 Современные проблемы этики клинических исследований лекарственных средств
клинический испытание лекарственный биоэтический
В последние десятилетия на мировом и российском фармацевтических рынках проявились негативные тенденции, вызывающие большую озабоченность специалистов и всего гражданского общества.
Наиболее тревожной является недостаточная и недостоверная характеристика эффективности, безопасности и экономической целесообразности продвигаемых на фармацевтические рынки аптечных товаров и в первую очередь ЛС. Было выявлено, что из многих тысяч циркулирующих на мировом фармацевтическом рынке ЛС и среди зарегистрированных в РФ 18 тыс. ЛС более 85% не соответствует современным требованиям. Это подтверждается данными, аккумулированными в Кокрановской библиотеке; исследованиями, проведенными под эгидой Главного военно-медицинского управления Минобороны РФ; материалами исследований, выполненных под руководством президента Российского национального конгресса «Человек и лекарство» А.Г. Чучалина, опубликованными в IV, V и VI выпусках Федерального руководства по использованию ЛС (формулярная система).
В Федеральном руководстве по использованию ЛС сделана попытка проведения группировки лекарств по степени доказанности эффективности и характеристике безопасности ЛС:
к категории А авторы относят лекарства, эффективность и безопасность которых доказана в результате сравнительных рандомизированных многоцентровых исследований с математической обработкой полученных результатов;
к категории В относят лекарства, охарактеризованные в рандомизированных контролируемых исследованиях, в заключающей части которых количество больных недостаточно для расчета достоверности полученных результатов;
к категории С относят лекарства, данные о которых получены в исследованиях, проводимых, как контролируемые, но не рандомизированных;
авторы используют и категорию D, когда их рекомендации основаны на дискуссии экспертов, в результате которой был достигнут консенсус.
Вместе с тем, по-видимому, было бы целесообразно использовать категорию H (history) для ЛС, прошедших исторический отбор.
Анализ IV выпуска Федерального руководства по использованию ЛС показал, что только 12,4% описанных в нем лекарств соответствуют категории А, 5,9% - категории В, 2,9% - категории С. Таким образом, только 21,2% ЛС, или 198 наименований, включенных в это Руководство, охарактеризованы по эффективности.
Число ЛС, охарактеризованных по уровню доказанности (категории А - D), значительно больше и составляет 385 наименований, т.е. 40,33% от общего числа проанализированных ЛС (всего 958 наименований).
Анализ перечня ЛС, отпускаемых по рецепту врача при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющих право на получение государственной социальной помощи (Приказ Минздравсоцразвития РФ № 296 от 02.12.2004 г.), показал, что ЛС, имеющие категорию доказанности А, составили 34,48%, категорию В - 4,35%, категорию С - 2,18%. Всего 41,01%. Доля ЛС, включенных в перечене, имеющих формулярные статьи, охарактеризованных по категориям доказанности эффективности, составляет 32,2%.
В Российской Федерации с 01.04.2001 г. введен ОСТ«Государственный информационный стандарт лекарственного средства. Основные положения», согласно которому информация в инструкции по медицинскому применению должна соответствовать требованиям типовой клинико-фармакологической статьи.
Это соответствует и мировой практике, поскольку информация о ЛС так же важна, как его качество и рациональное использование. Однако в ряде случаев инструкции по препаратам не полностью описывают побочные эффекты препарата, не указаны все противопоказания, предосторожности и т.д. В РФ социально-экономический эффект от побочных действий ЛС не учитывается.
Серьезную озабоченность вызывает давление и их подкуп, осуществляемые на врачей фармацевтическими фирмами. Специалисты отмечают: «Врачи, пусть неосознанно, делают свои назначения скорее под действием маркетинговой политики различных фармацевтических фирм, нежели исходя из медицинской целесообразности».
Представитель Европейского бюро ВОЗ Кейс де Йонкери пишет: «Большинство болезней врачи Европейского Союза лечат новыми лекарственными средствами, которые не всегда эффективнее и лучше, но практически всегда дороже прежних препаратов».
Большую опасность представляет деятельность опион-лидеров из числа врачей, тенденциозно продвигающих по заданию фирм малоиспытанные лекарственные средства и другие аптечные товары при отсутствии медицинских обществ, способных влиять на опион-лидеров и четких положений в соответствующих этических кодексах, в том числе и в области наказания за неэтичное поведение.
Академик РАН В.В. Власов в «Фармацевтическом вестнике» пишет: «Производители ЛС не всегда заинтересованы в полном, радикальном клиническим исследовании и излечении пациента от заболевания. Препараты, которые не излечивают, а просто позволяют легче переносить болезнь, временно снимают недомогания значительно более выгодны для индустрии».
Исследование, проведенное специалистами в этой области, показало, что в основе негативных тенденций, развивающихся в последние годы, лежит некритическое использование в области здравоохранения концепции классического маркетинга, приоритетом которого является погоня за прибылью, достигаемой любой ценой с использованием разнообразных приемов манипулирования восприятием, сознанием, психикой и поведением потребителей, что неприемлемо в сфере здравоохранения, в том числе лекарственного обеспечения. Стремясь получить максимальную прибыль, бизнесмены используют детально разработанную систему искусственного формирования запросов потребителей (система формирования спроса и стимулирования сбыта), не считаясь с реальными научно обоснованными целями и потребностями здравоохранения.
Это свидетельствует о глобальном морально-нравственном кризисе общества, включая и определенные круги медиков и фармацевтов. Анализ ситуации позволил предложить пути и инструменты решения возникших проблем.
Пожалуй, на первое место в нынешней ситуации следует поставить проблему морально-нравственных норм и правил в области фармацевтической деятельности. Безусловными приоритетами в фармацевтической деятельности должны быть человек и его запросы, не искусственно сформированные за счет манипулирования восприятием, психикой и потребительским поведением, а научно обоснованные потребности в эффективных, безопасных и экономически целесообразных фармацевтических товарах. Поэтому важно представить, как следует формировать основные морально-нравственные принципы и нормы и внедрять их в общественное сознание, общественное бытие и общественные отношения.