Даже при этих обстоятельствах Американский колледж медицинских генетиков, Американский колледж акушеров и Национальный институт здоровья рекомендовали в 2001 г., чтобы скринингу подвергались все те мутации MB, которые встречаются в американской популяции с частотой не ниже 0,1%. Особенно это касается взрослых, среди родственников которых имеются больные MB, и здоровых членов супружеских пар, если второй супруг болен MB. Этому критерию отвечают 25 мутаций, и в настоящее время коммерчески доступны наборы тестов, которые позволяют сканировать их, а многие доктора рекомендуют пройти такое тестирование всем парам, планирующим иметь ребенка. В этой связи возникает серьезнейшая проблема неверного толкования и восприятия результатов таких тестов.
Все обсуждавшиеся до сих примеры касались нарушений, которые наследуются согласно менделевским правилам и которые встречаются у очень незначительной части населения. Бурный рост наших познаний о генах, которые вносят вклад в возникновение комплексных болезней, в недалеком будущем приведет к принципиально новым программам скрининга. Мы знаем немногие ситуации, когда специфические генетические изменения повышают вероятность приобретения болезни, но действуют они не в столь прямолинейной менделевской манере. Одним из хорошо известных примеров является аллель 4 в гене, который кодирует аполипопротеин Е (АРОЕ). Многочисленные исследования показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера частота этой аллели выше, чем в контроле. Принято считать, что наличие аллели АРОЕ-4 повышает риск развития болезни Альцгеймера, но о самой степени риска ведутся ожесточенные споры. АРОЕ играет роль в транспорте холестерина, но каким образом это может приводить к болезни Альцгеймера, до сих пор непонятно.
По мере того как все больше мы узнаем о вкладе генов в предрасположенность к таким болезням, как атеросклероз, ревматоидный артрит, диабет и другие распространенные недуги, мы постепенно создаем каталог аллелей различных генов, связанных с болезнями. В геноме человека наблюдается гигантское (астрономическое) количество вариаций, большинство которых представляют собой однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) (в зарубежных научных кругах для них принято обозначение SNP -single nucleotide polymorphism и произношение «снипы» - «snips»). Заключается это явление в том, что в одном и том же положении одиночная пара нуклеотидов у некоторых индивидуумов отличается от пары нуклеотидов в том же положении у большинства других людей. В реальности примерно один ОНП приходится на 1000 п.н. (1 на 1 т.п.н.), что означает, что ваш геном отличается от генома вашего близкого друга примерно в 3 миллионах позиций. Множество ОНП находятся в некодируюших районах, и подавляющее их большинство должны быть функционально инертными, хотя и среди них есть такие, которые могут затрагивать регуляцию активности генов. Однако малая доля ОПН встречаются в кодирующих районах (в экзонах), одни из которых являются синонимичными изменениями (т.е. они не изменяют кодируемую аминокислоту вследствие вырожденности генетического кода), но другие приводят к заменам аминокислот в этих сайтах. Несинонимичные кодирующие ОНП являются источником изменений в функции белков, и тем самым они способны повышать вероятность развития различных комплексных болезней.
В 1999 г. крупные фармацевтические компании, в том числе Wellcome Trust в Великобритании, осознали, сколь важная роль принадлежит ОНП при изучении человеческих генов в норме и при патологии, а также и при создании новых лекарств. Они организовали SNP Consortium, целью которого стала разработка крупнейшей базы данных по ОНП человека, доступной всем заинтересованным. Их достижения превысили все ожидания, и в настоящее время идентифицировано несколько миллионов ОНП. что составляет в среднем 1 ОНП на 1 т.п.н. в геноме человека.
Когда мы создадим более или менее исчерпывающий каталог ОНП, связанных (ассоциированных) с болезнями, тогда станет возможным тестировать сотни (и тысячи) ОНП в геноме каждого человека. В результате станет доступным громадное количество информации, которую индивидуумы смогут использовать при выборе собственного стиля жизни, а их врачи смогут назначать им по возможности индивидуальные средства лечения.
Крупномасштабные программы скрининга ОНП в популяциях будут использовать новую технику анализа с помощью ДНК-микрочипов, которые уже сейчас предоставляют возможность на каждом таком чипе обследовать тысячи генов или молекул мРНК. Таким образом, столь массовое обследование ОНП, которое еще несколько лет тому назад казалось фантастикой, вскоре станет доступным по вполне приемлемой цене. Оно явится фундаментальным достижением для генетических исследований, как в научных лабораториях, так и в клиниках. Клиницисты уже сейчас используют эту технику для получения характеристик различных типов опухолей в терминах паттерна (подробной картины) экспрессии генов, а также для подбора наиболее эффективных лекарств для лечения данного пациента. Несомненно, что эта техника находит массу применений и в фундаментальных научных исследованиях.
Поскольку ДНК-чипы изготавливаются с использованием технологий, пришедших из полупроводниковой промышленности, их можно применять и для анализа ОНП, и некоторые компании сейчас активно разрабатывают инструменты и устройства для того, чтобы резко повысить пропускную способность таких анализов. Представьте себе: каждое крошечное пятнышко на таком чипе будет содержать олигонуклеотид, т.е. фрагмент однонитевой молекулы ДНК длиной примерно в 25 нуклеотидов (25-мер, пента-икосамер), в котором центральное место занимает основание, по которому в данной популяции наблюдается полиморфизм. Мы можем прозондировать этот чип с помощью небольшого содержащего флюоресцентную метку участка ДНК, выделенного из генома любого человека - здорового или больного. Мы можем подобрать такие условия для гибридизации, при которых, если испытуемая ДНК содержит последовательность, точно комплементарную 25-меру на чипе, то тогда образуется флюоресцирующий гибрид ДНК-ДНК. Но если всего лишь одно основание в этом 25-мере не будет комплементарным олигонуклеотиду на чипе, то гибрид не будет образовываться. Микрочип может содержать тысячи капель с подобными 25-мерами, каждая из которых представляет различные сайты ОНП.
Теоретически один чип ОНП может содержать все энциклопедическое количество информации о геноме одного человека. Поэтому очевидно, что достаточно скоро возникнет потребность в самого различного рода программах генетического скрининга больших популяций. Неизбежно найдутся сторонники поголовного скрининга всех новорожденных, другие же будут призывать ограничивать такие программы скринингом лишь взрослых людей. Кое-кто будет убежден в необходимости принудительного скрининга (особенно для новорожденных), а другие будут настаивать на исключительной добровольности таких процедур. Ясно, что потребуется немало времени, чтобы согласовать столь резко конкурирующие интересы.
Несомненно, в пользу проведения программ массового скрининга будет иметь место мощное давление со стороны коммерческих структур, поскольку они обещают огромную выгоду. Прискорбно, конечно же, что такое давление может повлиять на решения, которые следует принимать только после длительных и объективных сопоставлений индивидуальных и общественных выгод и ответственностей, в которых можно будет убедиться лишь после того, как любые новые программы скрининга будут санкционированы государством или профессиональными медицинскими сообществами или учреждениями. В дополнение к уже упомянутым проблемам мы не можем игнорировать и тот факт, что от массового скрининга аллелей, которые обусловливают генетические болезни или предрасположенность к комплексным (многофакторным) болезням, за версту отдает евгеническим душком. В особенности если программа скрининга будет принята в принудительном порядке, то само ее существование будет воспринято обществом как запрет на рождение детей с любой из таких болезней. Негативные аспекты программ генетического скрининга нельзя игнорировать полностью, но есть надежда, что позитивные аспекты возобладают как на индивидуальном уровне, так и на уровне взвешенных политических решений. Ведь, в конце концов, цель у генетического скрининга самая что ни на есть благородная - предложить лучшее здоровье (качество жизни) как можно большему количеству людей.
Литература:
1. Баранов В., Баранова Е., Иващенко Т., Асеев М. Геном человека и гены «предрасположенности». Введение в предиктивную медицину. СПб.: «Интермедика». 2000. 271 с.
2. Баранов В., Кузнецова Т., Иващенко Т., Кащеева Т. Лабораторные методы в пренатальной диагностике. М.: Реальное время, 2002. С. 122-152.
3. Баранов В., Хавинсон В. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт. СПб.: ИКФ - «Фолиант». 2001. 48 с.
4. Горбунова В., Баранов В. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб.: Специальная литература, 1997. 287с.
5. Иллариошкин С. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование. М.: Медицинское информационное агентство. 2004. 207 с.
6. Киселев Л. Геном человека и биология XXI века // Вестник РАН. 2000. Т 70. С. 412-424.
7. Свердлов Е. Очерки современной молекулярной генетики по курсу лекций для студентов биологического факультета МГУ. Очерк 6. Генная терапия и медицина XXI века // Мол. Генетт, микробиол., вирусло. 1996. №4. С. 3-32.
8. Collins F.S., Morgan M., Patrikus A. The human genome project: lessons from large-scale bioligy // Science. 2003. V. 300. P. 289-290.
9. Collins F., McKusick V. Implication of human genome project for medical science // JAMA. 2001. V. 285. P. 1-11.
10. Constans A. Making medicine personal // The Scientist. 2002. V. 16. N19. P. 7-14.
11. Evans W., Johnson J. Pharmacogenomics: the inherited basis for individual differences in drug response // Ann. Rev. in Genet. Human Genomics. 2001. V. 2. P. 9-39.
12. Nebert D. Polymorphisms in drug metabolizing enzymes: what is their clinical relevance and why do they exist? // Am. J. Hum. Genet. 1997. V. 60. P. 265-271.
13. Peltonen L., McKusick V. Dissecting human disease in the postgenomic era // Genomics and medicine. 2002. V. 2. P. 3-12.
14. Tishkoff S., Dietzsch E., Speed W. Global patterns of linkage disequilibrium at the CD4 locus and modern human origins // Science. 1996. V. 271. P. 1380-1387.
15. Ward R., Valencia D. Phylogeographic variability in traditional societies // Ciba Found Symp. 1996. V. 197. P. 6-19.