Исследование молекулярных механизмов действия химиотерапевтических агентов позволяет установить базовые основы формирования цитогенетических аномалий под действием данных веществ. Определенный систематический обзор, исследовавший генотоксические эффекты химиотерапевтических агентов. содержит в своем составе описание всех возможных мутаций в ДНК, индуцированных под действием противораковых препаратов [27]. В данном обзоре также была отмечена роль адаптации реакций клеточного цикла во время действия данных веществ. Разнообразие генотоксических свойств химиотерапевтических препаратов объясняется сложностью строения их химической структуры, развитие мутаций в молекуле ДНК происходит согласно определенным химическим механизмам. Большое количество мутаций, индуцированных под действием химиотерапевтических агентов, создает основу для развития кластогенных или анеугенных эффектов.
Для изучения генотоксического потенциала химиотерапевтических агентов важным этапом является выбор достоверного диагностического критерия. Классический МЯ тест представляет собой общепринятый способ оценки деструктивного влияния многих факторов окружающей среды, в том числе ксенобиотиков [28]. Данный метод был также определен в качестве адекватного диагностического критерия при оценке токсического и канцерогенного эффекта действия лекарственных противоопухолевых препаратов [29].
В настоящее время возрастает уровень публикаций, посвященных проблеме модификации генотоксических эффектов различных химиотерапевтических агентов под действием других веществ. В данном случае рассматривается возможность ослабления деструктивных свойств противораковых препаратов ввиду их сильного мутагенного потенциала. В качестве кандидатных препаратов в этом случае могут выступать фитохимические вещества, полученные из растительных организмов [30]. Данные растения относятся к группе лекарственных, широко применяемых в терапии определенных патологических заболеваний. Биологически активные вещества, которые экстрагируются из этих растений, могут быть классифицированы по химическому и фармакологическому принципу. К ним относятся каратиноиды, фенольные соединения, алкалоиды, азотсодержащие и сульфосодержащие соединения.
Более подробное рассмотрение механизмов проявления антигенотоксических свойств фитохимических веществ имеет большое значение для исследований. Наиболее распространенной является антиоксидантная активность, которая характерна для каротиноидных соединений, а также фенольных компонентов растений, способных ингибировать формирование активных форм кислорода, образующихся в результате взаимодействий алкиляторов с молекулой ДНК. Кроме того, некоторые исследования указывают на возможность иммунномодуляторных эффектов действия фитохимических агентов [31]. В этом случае главным образом проявляются противовоспалительные эффекты, которые выражаются в предотвращении синтеза цитокинов и гистамина, что предопределяет целесообразность применения галловой кислоты в терапии аллергических реакций.
Ключевым моментом в проявлении хемопротективных свойств фитохимическими агентами является защита системы гемопоэза от действия алкиляторов. В частности, такие вещества, как метмофрин, характеризуются способностью к стимуляции гемопоэза [32]. Под его действием также проявляются антирадиационные защитные свойства: происходит предотвращение уменьшения числа клеток крови под действием ионизирующего излучения [33]. На примере моделей лабораторных мышей было продемонстрировано восстановление численности клеток периферической крови и усиление гемопоэза при развитии анемии Фанкони.
Заключение. МЯ тест позволяет обеспечить быструю и информативную диагностику кластогенных, анеугенных и цитотоксических эффектов и, судя по результатам современных экспериментальных работ, может быть полезен при оценке эффективности применения фитохимических субстанций для снижения генотоксической нагрузки и поддержки организма в период химиотерапии алкилирующими агентами.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians. 2018. vol. 68. no. 6. P.394-424.
2. Polavarapu A., Stillabower J.A., Stubblefield S.G.W., Taylor W.M., Baik M-H. The Mechanism of Guanine Alkylation by Nitrogen Mustards: A Computational Study. The journal of organic chemistry. 2012. vol.77. no.14. P.5914-5921.
3. Ah-Koon L., Lesage D., Lemadre E., Souissi I., Fagard R., Varin-Blank N. Cellular response to alkylating agent MNNG is impaired in STAT1-deficients cells. Journal of cellular and molecular medicine. 2016. vol. 20. no.10. P.1956-1965.
4. Fenech M., Chang W.P., Kirsch-Volders M., Holland N., Bonassi S., Zeiger E. HUman MicronNucleus project. HUMN project: detailed description of the scoring criteria for the cytokinesis-block micronucleus assay using isolated human lymphocyte cultures. Mutatation research. 2003. vol. 534. no(1-2). P.65-75.
5. Fenech M., Knasmueller S., Bolognesi C., Bonassi S., Holland N., Migliore L. Molecular mechanisms by which in vivo exposure to exogenous chemical genotoxic agents can lead to micronucleus formation in lymphocytes in vivo and ex vivo in humans. Mutation research. 2016. vol.770. P.12-25.
6. Полиорганный микроядерный тест в эколого-гигиенических исследованиях / Под ред. Ю.А. Рахманина, Л.П. Сычёвой. М.: Гениус, 2007. 312 с.
7. Arencibia-Arrebola D.F., Rosario-Fernandez L.A., Suarez-Fernandez Y.E., Vidal-Novoa A. Comparison of micronuclei frequency in bone marrow cells of three rat lines. Cytology and Genetics. 2013. no. 2. P.118-123.
8. Dertinger S.D., Avlasevich S.L., Torous D.K., Bemis J.C., Phonethepswath S., Labash C. Persistence of Cisplatin-Induced Mutagenicity in Hematopoietic Stem Cells: Implications for Secondary Cancer Risk Following Chemotherapy. Toxicological Sciences. 2014. vol.140. no.2. P.307-314.
9. Muto S., Yamada K., Kato T., Wako Y., Kawasako K., Iwase Y., et al. Assessment of methyl methanesulfonate using the repeated-dose liver micronucleus assay in young adult rats. Mutation Research/ Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. 2015 vol.780-781.P.107-110.
10. Attia S.M. Molecular cytogenetic evaluation of the mechanism of genotoxic potential of amsacrine and nocodazole in mouse bone marrow cells: Clastogenicity and aneugenicity of amsacrine and nocodazole. Journal of applied toxicology. 2013. vol. 33. no.6. P.426-433.
11. Basso E., Fiore M., Leone S., Degrassi F., Cozzi R. Effects of resveratrol on topoisomerase II- activity: induction of micronuclei and inhibition of chromosome segregation in CHO-K1 cells. Mutagenesis. 2013. vol.28. no.3. P.243-248.
12. El-Alfy N.Z., Alqosaibi A.I., Mahmoud M.F., El-Ashry S.R. An analysis of micronuclei and DNA damage induced by metotrexate treatment of male albino mice. The Egyptian journal of hospital medicine. 2016. vol. 65. no.1. P.504-514.
13. Groehler A., Villalta P.W., Campbell C., Tretyakova N. Covalent DNA-Protein Cross-Linking by Phosphoramide Mustard and Nornitrogen Mustard in Human Cells. Chemical Research in Toxicology. 2016. vol. 29. no. 2. P.190-202.
14. Lemes S.R., Chaves D.A., Silva Junior N.J.D., Carneiro C.C., Chen-Chen L., Almeida L.M.D., et al. Antigenotoxicity protection of Carapa guianensis oil against mitomycin C and cyclophosphamide in mouse bone marrow. Anais de Academia Brasileira Ciкncias. 2017. vol.89. no.3. P. 2043-2051.
15. Lopez Nigro M.M., Peroni R.N., Ayllon-Cabrera I., Schiariti Lampropulos V.E., Roma M.I., Carballo M.A. In vivo antigenotoxic activity of Diplotaxis tenuifolia against cyclophosphamide- induced DNA damage: Relevance of modulation of hepatic ABC efflux transporters. Mutation Research/ Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. 2018. vol.836.P.72-78.
16. Araujo C de S., Brito L.D., Tarifa M.O., Silva N.J.F., Rodrigues K.S., Cavalcante D.G.S.M., et al. Protective effects of bark ethanolic extract from Spondias dulcis Forst F. against DNA damage induced by Benzo[a]pyrene and Cyclophosphamide. Genetical and Molecular Biology. 2019.P.1- 25.
17. Kelland L. The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy. Nature reviews. Cancer. 2007. vol 7. no.8. P.573-584.
18. Hoebers F.J., Pluim D., Hart A.A., Verheij M., Balm A.J., Fons G. Cisplatin-DNA adduct formation in patients treated with cisplatin-based chemoradiation: lack of correlation between normal tissues and primary tumor. Cancer Chemother Pharmacology. 2008. vol.61. no. 6.P.1075- 1081.
19. Shu X., Xiong X., Song J., He C., Yi C. Base-Resolution Analysis of Cisplatin-DNA Adducts at the Genome Scale. Angewandte chemie. 2016. vol.55. no.46. P.14246-14249.
20. Enoiu M., Jiricny J., Schдrer O.D. Repair of cisplatin-induced DNA interstrand crosslinks by a replication-independent pathway involving transcription-coupled repair and translesion synthesis. Nucleic Acids Research. 2012. vol.40. no 18. P.8953-8964.
21. Shruthi S., Bhasker Shenoy K. Genoprotective effects of gallic acid against cisplatin induced genotoxicity in bone marrow cells of mice. Toxicology Research. 2018.vol.7.no.5.P.951-958.
22. Cheki M., Ghasemi M.S., Rezaei Rashnoudi A., Erfani Majd N. Metformin attenuates cisplatin- induced genotoxicity and apoptosis in rat bone marrow cells. Drug and Chemical Toxicology. 2019 vol. 9.P.1-8.
23. dos Santos G.C., Mendonзa L.M., Antonucci G.A., dos Santos A.C., Antunes L.M.G., Bianchi M. de L.P. Protective effect of bixin on cisplatin-induced genotoxicity in PC12 cells. Food and Chemical Toxicology. 2012.vol.50. no 2.P.335-40.
24. de Oliveira P.F., Lima I.M., Monteiro Neto Mde A., Bastos J.K., da Silva Filho A.A., Tavares D.C. Evaluation of genotoxicity and antigenotoxicicty of artepillin C in V79 cells by the comet and micronucleus assays. Nutrition and Cancer. 2013.vol.65. no.7.P.207-228.
25. Andrade A.F., Alves J.M., Corrкa M.B., Cunha W.R., Veneziani R.C.S., Tavares D.C. In vitro cytotoxicity. genotoxicity and antigenotoxicity assessment of Solanum lycocarpum hydroalcoholic extract. Pharmaceutical Biology. 2016. vol.54. no.11.P.2786-2790.
26. Poonam S., Chandana M. A review on anticancer natural drugs. International journal of pharmtech research. 2015. vol.8. no.7. P.131-144.
27. Swift L., Golsteyn R. Genotoxic anti-cancer agents and their relationship to DNA damage. mitosis. and checkpoint adaptation in proliferating cancer cells. International journal of molecular sciences. 2014. vol.15.no.3.P.3403-3431.
28. Sram R.J., Svecova V., Rossnerova A. Systematic review of the use of the lymphocyte cytokinesis-block micronucleus assay to measure DNA damage induced by exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons. Mutation research. 2016. vol. 770. P.162-169.
29. Villarini M., Gianfredi V., Levorato S., Vannini S., Salvatori T., Moretti M. Occupational exposure to cytostatic/antineoplastic drugs and cytogenetic damage measured using the lymphocyte cytokinesis-block micronucleus assay: A systematic review of the literature and meta-analysis. Mutation research. 2016.vol. 770.P.35-45.
30. Lopez-Romero D., Izquierdo-Vega J.A., Morales-Gonzвlez J.A., Madrigal-Bujaidar E., Chamorro-Cevallos G., Sвnchez-Gutiйrrez M.. et al. Evidence of some natural products with antigenotoxic features. Plant 2: plants. vegetables and natural resin. Nutrients. 2018.vol.10.no.12.P.1-46
31. Saraphanchotiwitthaya A., Sripalakit P. Anti-inflammatory effect of Morinda citrifolia leaf extract on macrophage RAW 264.7 cells. Science Asia. 2015.vol. 41.no.1.P.5.
32. Zhang Q-S., Tang W., Deater M., Phan N., Marcogliese A.N., Li H., et al. Metformin improves defective hematopoiesis and delays tumor formation in Fanconi anemia mice. Blood. 2016. vol. 128. no.24. P. 2774-2784. Bikas A., Van Nostrand D., Jensen K., Desale S., Mete M., Patel A., et al. Metformin Attenuates 131 I-Induced Decrease in Peripheral Blood Cells in Patients with Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016. vol.26. no 2. P.280-286.