Примечание: *- р<0,05 между 1-й и 2-й группами наблюдения; **- р<0,05 между 1-й группой и группой контроля.
Повышенную массу тела имели все обследованные пациенты групп наблюдения, индекс массы тела составил 24,27±0,49. Толерантность к физической нагрузке оценивали по тесту с 6-минутной ходьбой. Из представленных данных видно, что у пациентов 1-й группы наблюдения этот показатель был значительно снижен по сравнению с пациентами 2-й группы и группы контроля (р1--3<0,05). Через 12 и 24 месяца на фоне базисной терапии длительно действующими бронхолитиками при комплексной клинико-лабораторной и инструментальной оценке течения ХОБЛ была отмечена положительная динамика у пациентов всех групп наблюдения. Однако показатели ФВД оставались на низких значениях. В 1-й группе наблюдения через 3 года ОФВ1% составил 51,5±5,9, во 2-й группе -- 64,3±7,1 (р<0,001). Такую же тенденцию имели данные теста с 6-минутной ходьбой -- 360,7± 12,7 м и 420,9±29,4 м (р<0,05) соответственно. В группе пациентов с ХОБЛ, имеющих редкие обострения на фоне длительно действующих бронхолитиков, отмечена более благоприятная динамика и, следовательно, меньший риск последующих обострений.
Известно, что активный воспалительный процесс в дыхательных путях является одним из основных звеньев патогенеза развития ХОБЛ, а биомаркеры воспаления могут играть ключевую роль как для ранней диагностики, так и при оценке риска последующего обострения. В исследованиях [12] было показано, что средние уровни СРБ у пациентов с ХОБЛ 4 степени в сравнении с 1 ( р <0,004), 2 (р<0,03) и 3 (р<0,03) степенью тяжести болезни были статистически значимо выше. Следовательно, увеличение тяжести ХОБЛ ассоциировалось с большим увеличением уровня СРБ. Повышенные значения СРБ имелись у пациентов с более низкими значениями объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1). Dentener et а1. при сравнении сывороточных маркеров воспаления у больных ХОБЛ и группы контроля отметили повышение уровней СРБ (11,8 против 4,1 мг/л) и лейкоцитов крови (7,2 х 109/л против 4,8 х 109/л) у больных ХОБЛ, которые снижались на фоне терапии [13]. Общеизвестно, что ответом на острое воспаление/обострение хронического воспаления в организме при любой локализации является, прежде всего, реакция системы крови. Изучение уровня лейкоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови у пациентов групп наблюдения показало, что в 1 -й группе наблюдения в период ремиссии уровень лейкоцитов составил (9,9±5,5)*109/л, нейтрофилов -- (8,05±1,8)*109/л, уровень лимфоцитов -- (1,2±0,4)*109/л. Во 2-й группе уровень лейкоцитов составил (7,78±4,9)*109/л, уровень нейтрофилов - (5,0 ± 1,4)*109/л и лимфоцитов - (2,09 ± 0,3)*109/л. Количество лимфоцитов у пациентов в 1-й группе было в 1,74 раза ниже, чем у пациентов в группе с ХОБЛ без обострений, р<0,05. При обострении ХОБЛ в 1-й группе уровень лейкоцитов составил (12,3±6,2)*109/л, уровень нейтрофилов - (9,7±1,8)*109/л и лимфоцитов - (1,1±0,4)*109/л, во 2й группе наблюдения - соответственно (8,72±4,6)*109/л; (6,12±1,4)*109/л и (2,4±0,6)*109/л. В группе контроля уровень лейкоцитов составил (5,26±2,43)*109/л, нейтрофилов - (3,31±0,78)*109/л и лимфоцитов - (1,86±0,67)*109/л. Между группами наблюдения различия отмечены по показателям абсолютного количества лейкоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов (р<0,05).
Индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (НЛИ), отражающий соотношение клеток неспецифической и специфической защиты, в 1 -й группе наблюдения в период ремиссии был выше, чем в группе контроля, на 4,93±0,45 у.е. и повышался в период обострения на 2,11±0,9 у.е. Через 8 недель НЛИ в период ремиссии оставался повышенным и превышал показатели контроля на 1,18±0,43 у.е. У пациентов с фенотипом ХОБЛ без частых обострений также было отмечено повышение уровня НЛИ на 0,62±0,35, 0,78±0,47 и 0,49±0,29 у.е. соответственно. В период обострения НЛИ у пациентов с фенотипом ХОБЛ с частыми обострениями был в 3,4 раза выше, чем у пациентов с ХОБЛ без обострений, что подтверждает более выраженные воспалительные проявления у пациентов 1 -й группы наблюдения. Из литературных данных известно, что перенесенное обострение у пациентов с ХОБЛ повышает риск последующего обострения, и наиболее опасным временем для развития повторного нового обострения (или рецидива) принято считать первые 8 недель после очередного обострения [14]. В наших исследованиях показано, что у пациентов 1 -й группы наблюдения в период ремиссии при значениях НЛИ 6,53-7,09 у.е. следующее обострение наступало через 34 недели и протекало тяжелее, чем у пациентов с этим индексом в пределах 3,45-4,63 у.е. Уровень СРБ у них в период ремиссии был 4,73±3,09 мг/дл, т.е. на 4,62 мг/дл превышал референсные значения; во 2-й группе наблюдения - 3,67±2,17 мг/дл, что также превышало референсные значения и указывало на сохранение активности воспалительного процесса даже в период ремиссии. Через 8 недель на фоне базисной терапии длительно действующими бронхолитиками уровень СРБ у пациентов 1-й группы снизился до 3,28±2,44 мг/дл, но оставался повышенным, что создавало риск нового обострения. Во 2-й группе наблюдения уровень СРБ снизился с 3,67±2,17 мг/дл до 2,86±1,48 мг/дл. Исследования N. Mehrotra с соавторами показали, что при ХОБЛ ведущая роль в формировании хронического системного воспалительного процесса принадлежит ГЬ-6, который выступает в качестве предиктора смерти у больных ХОБЛ с частыми обострениями [14]. В наших исследованиях установлено, что у пациентов с ХОБЛ с частыми обострениями наблюдалось значимое повышение как спонтанной, так и индуцированной продукции ГЬ-6 (р<0,05), что в первую очередь связано с формированием нейтрофильного типа воспаления, проявляющегося в активации гранулоцитов в ответ на токсические факторы (в частности, курение) и вируснобактериальные патогены. Сохранение высоких значений спонтанной и индуцированной продукции ГЬ-6 указывало на персистенцию воспаления, несмотря на клиническое купирование обострения. Именно с ГЬ-6 связывают выработку белков острой фазы воспаления и влияние ГЬ-6 на ремоделирование бронхов по механизму повреждения эпителия дыхательных путей. В свою очередь, нейтрофилы являются основными мишенями ГЬ-6 в легких, что подтверждает ключевую роль этого цитокина в патогенезе нейтрофильного воспаления респираторного тракта. В наших исследованиях средние значения маркеров системного воспаления ГЬ-6 и ТКР-а были выше у пациентов 1-й группы наблюдения, чем у пациентов 2-й группы наблюдения, и составили соответственно: 12,76±3,82 пг/мл - 25,0±1,82 пг/мл и 7,99±1,67 пг/мл - 18,84±3,82 пг/мл (референсные значения до 7,0 пг/мл для ГЬ-6 и до 8,0 пг/мл для ТКР-а). При анализе данных тяжести обострения и показателей НЛИ и ГЬ-6 было установлено, что, чем тяжелее протекало обострение, тем выше были значения НЛИ и ГЬ-6, как спонтанного, так и индуцированного ФГА, что отражало в большей степени возможности иммунокомпетентных клеток реагировать на действие патогенного фактора.
Корреляционный анализ показателей НЛИ и ГЬ-6 выявил, что коэффициент корреляции (г) у пациентов 1-й группы в период обострения был в 3 раза выше, чем у пациентов 2-й группы наблюдения (для 1-й группы г=0,194870 и для 2-й группы г=0,06337). Это подтверждало диагностическую и прогностическую значимость НЛИ при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями.
Корреляционная зависимость между НЛИ и ГЬ-6 у пациентов 1-й группы в период обострения представлена на рисунке 1.
Рис. 1. Корреляционная зависимость между НЛИ и ЇЬ-6у пациентов 1-й группы в периодобострения. Коэффициент корреляции - 0,194870 прир<0,05
Такая же зависимость была показана ранее в исследованиях К 2аЬогес (2001), согласно которым индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов, названный автором «нейтрофильно-лимфоцитарный стрессовый фактор», имел хорошую прогностическую значимость при оценке тяжести состояния у больных, перенесших плановое и экстренное оперативное вмешательство, политравму, инфаркт миокарда, у больных с сепсисом и острым панкреатитом [15]. Нами были также выявлены достоверные корреляционные связи между НЛИ и ОФВ1, НЛИ и Т№-а, уровнем СРБ мг/дл и НЛИ у.е. Так, коэффициент корреляции (г) между НЛИ и СРБ был равен 0,0725893 у пациентов 1-й группы и 0,04806 у пациентов 2-й группы при р<0,05, что в 1,5 раза выше при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями.
Корреляционная зависимость между СРБ и НЛИ у пациентов 1-й группы в период обострения представлена на рисунке 2.
Рис. 2. Корреляционная зависимость между СРБ и НЛИ у пациентов 1-й группы в период обострения, г=0,0725893 прир<0,05
Заключение
Полученные нами результаты позволили сделать вывод, что клинический анализ крови и лейкоцитарные индексы интоксикации, в частности НЛИ, могут служить маркером риска очередного обострения. Уровни С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина-6 (ГЬ-6) и нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (НЛИ) являются значимыми биомаркерами воспаления и положительно коррелируют между собой. Оценка НЛИ как показателя напряжения иммунитета позволит прогнозировать возникновение очередного обострения при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями. При мониторинге клинического анализа крови повышение НЛИ у пациентов с ХОБЛ с частыми обострениями в период ремиссии может рассматриваться как неблагоприятный прогностический фактор очередного обострения и его тяжести, что актуально для своевременного внесения изменений в тактику лечения. Таким образом, индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (НЛИ) может быть использован в качестве дополнительного диагностического метода в прогнозе очередного обострения при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями.
Список литературы
1. The Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD, the Pocket Guide and the complete list of references examined by the Committee is available on the GOLD. [Электронный ресурс]. URL: www.goldcopd.org (дата обращения: 28.03.2021).
2. Карнаушкина М.А., Федосенко С.В., Сазонов А.Э., Петров В.А., Арутюнова А.Б., Шухнин С.Е., Огородова Л.М. Клинико-функциональные фенотипы хронической обструктивной болезни легких, их влияние на тяжесть течения заболевания и прогностическое значение при оценке риска прогрессирования болезни // Клин. мед. 2016. Т. 94 № 6. С. 613619.DOI: 10.18821/0023-2149-2016-94-6-613-619.
3. Кытикова О.Ю., Гвозденко Т.А. Влиянте хронической обструктивной болезни легких на качество жизни больных разных возрастных групп // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2015. № 55. С. 35-38.
4. Авдеев С. Н. Стратегии профилактики обострений хронической обструктивной болезни легких // Доктор. Ру. 2017. № 10. С. 40-48.
5. Celli B.R., Locantore N, Yates J, Tal-Singer R, Miller B.E., Bakke P.C., Coxson H., Crim C., Edwards L.D, Lomas D.A., Duvoix A, MacNee W, Rennard S, Silverman E, Vestbo J, Wouters E, Agusti A, ECLIPSE Investigators. Inflammatory biomarkers improve clinical prediction of mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Am J. Respir Crit Care Med. 2012. vol. 185. no. 10. Р. 1065-72.
6. Лещенко И.В., Баранова И.И. Биомаркеры воспаления при хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. 2012. № 2. С. 108-117.
7. Gan W.Q., Man S.F., Senthilselvan A., Sin D.D. The association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax. 2004. no. 59. P. 574-580.
8. Петров В.И., Полякова О.В., Малюжинская Н.В., Блинкова Е.Ю. Сравнительная характеристика иммунологических показателей у пациентов с изолированной хронической обструктивной болезнью легких и хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с бронхиальной астмой // Вестник ВолГМУ. 2012. Вып. 1 № 41. С. 24-26.
9. Кальф-Калиф Я.Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении // Врачебное дело. 1941. № 1. С. 31-35.
10. Борисова Л.В., Пушкин А.С., Ким С.В., Арутюнян А.В., Козина Л.С. Роль гематологических индексов в прогнозировании исходов у больных с острым коронарным синдромом // Лабораторная служба. 2018 № 2. Т. 7. С. 49-55.doi: 10.17116/labs20187249-55.
11. Lin Lin, Fang Yang, Ya Wang, Shuai Su, Zhengyan Su, Xihui Jiang, Yanmin Zheng, YouDeng, Houning Lv , Jingwen Zhao, Rui Lin , Bangmao Wang, Chao Sun. Prognostic nomogram incorporating neutrophil-to-lymphocyte ratio for early mortality in decompensated liver cirrhosis. Int Immunopharma-col. 2018. vol. 56 no. 3 Р. 58-64.
12. Волкова Л.И., Тимофеева А.В. С-реактивный белок как показатель системного воспаления у больных хронической обструктивной болезнью лёгких // Современные проблемы науки и образования. 2013. № 6. [Электронный ресурс]. URL: http://science- education.m/m/artide/view?id=11769 (дата обращения: 28.03.2021).
13. Dentener M.A., Creutzberga E.C., Scholsa A.M.W., Mantovanib J.A., van`t Veera C., Buurmana W.A., Woutersa E.F.M. Systemic anti-inflammatory mediators in COPD: increase in soluble interleukin 1 receptor II during treatment of exacerbations. Thorax. 2001. no. 56. P. 721-726. DOI: 10.1136/thorax.56.9.721.
14. MehrotraN., FreireA.X., BauerD.C., HarrisT.B., NewmanA.B., KritchevskyS.B., Meibohm
B. Predictors of mortality in elderly subjects with obstructive airway disease: the PILE score. Ann Epidemiol. 2010. vol. 20 no. 3. Р. 223-232.
15. Zahorec R. Ratio of Neutrophil to Lymphocyte Counts-Rapid and Simple Parameter of Systemic Inflammation and Stress in Critically Ill. Bratislavske lekarske listy. 2001. no. 102. Р. 5-14.