Клинико-патогенетическое значение витамина D в развитии перинатальных осложнений у новорожденных
Елена Игоревна Каширская, Ольга Анатольевна Кондратьева,
Алексей Владимирович Каширский
Аннотация
витамин перинатальное осложнение новорожденный
Представлен обзор литературы, отражающий проблему дефицита и недостаточности витамина D. Особую актуальность приобретает диагностика дефицита и недостаточности витамина D в периоде новорожденности. Рассмотрен вопрос о метаболизме витамина D. Приведен обзор научных исследований, доказывающих как его положительное воздействие на состояние костной ткани, так и многовекторность некальцемических эффектов данного микронутриента и развитие перинатальных осложнений при его недостатке.
Ключевые слова: витамин D, кальцидиол (25(ОН^), период новорожденности, дефицит, недостаточность
Abstract
CLINICAL AND PATHOGENETIC SIGNIFICANCE OF VITAMIN D IN THE DEVELOPMENT OF PERINATAL COMPLICATIONS IN NEWBORNS
Elena I. Kashirskaya, Ol'ga A. Kondrat'eva, Aleksey V. Kashirskiy
A literature review is presented reflecting the problem of vitamin D deficiency and insuffi-ciency, which is particularly relevant during the newborn period. The question of vitamin D metabolism is considered. An overview of scientific studies proving its positive effect on the state of bone tissue is given, as well as the multivector of non-calcemic effects of this micronutrient and the development of perinatal complications in case of its deficiency.
Key words: vitamin D, calcidiol (25 (OH) D), neonatal period, deficiency, insufficiency.
Дефицит и недостаточность витамина D являются проблемой мирового масштаба. Изучение роли витамина D в обеспечении здоровья человека до сих пор остается в центре внимания ученых.
Недавние исследования привели к пересмотру параметров адекватных значений витамина D в организме и показали высокую распространенность его недостаточности у населения многих стран мира. Было определено, что только при концентрации 25(ОН^ около 31,2 НГ/мл достигается балансданных биологически активных веществ в организме, и сделаны выводы о том, что оптимальное содержание витамина D намного выше, чем первоначально предполагалось (8НГ/мл). Это привело к рождению термина «недостаточность витамина D». При описании статуса «недостаточность витамина D» используют показатели, при которых в сыворотке крови определяется концентрация витамина D выше, чем дефицитная, но ниже, чем оптимальная. Таким образом, была актуализирована новая проблема в педиатрии и начались поиски решения задачи по борьбе с недостаточностью витамина D. И если с его дефицитом и путями преодоления данной проблемы вопрос решен, то с недостаточностью ситуация остается открытой.
В настоящее время установлена четкая зависимость между недостаточной обеспеченностью организма витамином D и развитием не только рахита и нарушением минеральной плотности костной ткани, но и с риском возникновения ряда других заболеваний.
С учетом сказанного особую актуальность приобретает диагностика дефицита и недостаточности витамина D, начиная с периода новорожденности, а также организация профилактики и лечения витамин D-дефицитных состояний [1]. Сегодня доказано, что новорожденные дети, как появившиеся на свет раньше срока, так и доношенные, относятся к одной из наиболее восприимчивых групп по развитию дефицита витамина D.
В системе «мать - плацента - плод» материнский (децидуальный) и плацентарный (трофобластический) компоненты плаценты имеют рецепторы к витамину D, которые связывают активную форму витамина D, после чего индуцируют и внегеномные каскады реакций.
Развитие и формирование плаценты играет важную роль в благополучном течении беременности, материнский дефицит витамина D может обусловить неблагоприятные исходы. Витамин D переходит от матери через плаценту путем пассивного или облегченного транспорта преимущественно в форме 25(OH)D. С 24 недели гестации он метаболизируется почками плода в 1,25-дигидроксивитамин D3 (1,25(OH)2D3). В связи с этим изучение патоморфологических особенностей плаценты и пуповины в развитии дефицита витамина D у новорожденных представляет большой интерес [2, 3].
Ученые отмечают, что концентрация кальцидиола (25(OH)D) в пуповинной крови новорожденного ребенка составляет не более 50-80 % от уровня 25(OH)D в крови матери, независимо от срока гестации. При этом показано, что дефицит витамина D наблюдается более чем у половины матерей и их новорожденных детей [4, 5, 6, 7]. Недостаточность витамина D у беременных женщин и новорожденных варьирует в разных странах в зависимости от расы, образа жизни, времени года и регулярности приема витамина D во время беременности. При этом результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о высокой распространенности дефицита витамина D у беременных женщин во многих европейских странах, в том числе и в России [8, 9].
В европейских странах анализ клинических исследований, посвященных изучению статуса витамина D (и дефицита, и недостаточности) у детей неонатального возраста, позволил сделать вывод о том, что уровень 25(OH)D у новорожденных в среднем ниже 30 нг/мл [10]. Аналогичные данные были получены и в России. В ходе клинического исследования в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России в 2015-2016 гг. было показано, что независимо от гестационного возраста дети появляются на свет с недостаточным уровнем кальцидиола. При этом уровень значений витамина D в крови у младенцев на первой неделе жизни не достигал 15 нг/мл, у 85 % новорожденных уровень 25(OH)D был ниже 20 нг/мл, а у трети детей - ниже 10 нг/мл. Наиболее низкий уровень кальцидиола (8,1 [3,3-14,5] нг/мл) у глубоко недоношенных детей был выявлен зимой, наиболее высокий - летом (17,9 [4,5-29,3] нг/мл; p < 0,05) [11].
Таким образом, в настоящее время проблеме дефицита витамина D уделяется внимание не только в рамках общей педиатрической практики, но и в аспекте перинатальных проблем [2, 9].
Витамин D - это секостероид, является прогормоном с несколькими активными метаболитами, обладает широким спектром иммуномодулирующего, противовоспалительного, антифибротического и антиоксидантного действия. Эти эффекты заключаются в модуляции врожденного и приобретенного иммунитета и регуляции клеточной пролиферации.
Витамин D является лидером эпигенетического потенциала и связующим звеном между этапами формирования и развития плода. Данное заключение нашло подтверждение в ряде исследований, посвященных изучению патофизиологического участия витамина D в регуляции экспрессии генов, ассоциированных с многочисленными физиологическими процессами, а также было подкреплено результатами научных данных, свидетельствующих об уникальных биологических свойствах витамина D, что позволяет по-новому взглянуть на его физиологическую роль в организме. Исследования последних лет, рассматривающие рецепторные связи и процессы обмена витамина D, установили его важное гомеостатическое значение и определили новые точки приложения действия данного прогормона [12, 13]. При этом давно известный кальциемический эффект витамина D дополнился пониманием его многовекторных некальциемических особенностей [14, 15, 16, 17, 18].
Определено патогенетически значимое негативное значение внутриутробного дефицита кальцидиола в развитии ряда заболеваний в постнатальном периоде. К таковым можно отнести врожденный рахит, врожденную патологию глаз (катаракта), снижение темпов роста и развития головного мозга. Появились данные, свидетельствующие о связи недостатка кальцидиола во внутриутробном периоде с увеличением частоты развития бронхолегочной дисплазии, некротизирующего энтероколита, инфекций нижних дыхательных путей, а также дезадаптации, сопровождающейся метаболическими изменениями. Недостаточное поступление витамина D в антенатальный период приводит к нарушению минерализации костной ткани плода, а дефицит витамина D у матери обратно коррелирует с повышением уровня билирубина у ребенка в неонатальном периоде. Как известно, выраженный дефицит витамина D имеет существенные клинические и рентгенологические рахитические изменения, а также вызывает снижение уровня кальция в крови и, как следствие, проявление судорожного синдрома. При этом рубежно низким значением 25(OH)D в крови названа цифра 10 нг/мл и ниже, при которой развивается гипокальциемия с последующими судорогами [9, 11,19].
Научные изыскания последних лет установили значимую роль обеспеченности беременной женщины и плода достаточным уровнем витамина D в гармоничном физическом развитии ребенка, не только в раннем возрасте, но и в отдаленном катамнезе. Так, выявлена зависимость физического развития детей на втором году жизни от значений 25(OH)D в пуповинной крови. Аналогичный анализ показателей физического развития этой же группы детей в 9 лет установил подобную зависимость от значений витамина D в сыворотке крови матери в третьем триместре беременности [19].
Не вызывает сомнений значение витамина D в генезе формирования и развития нервной системы. Снижение и дефицит данного витамина сопряжены с рядом неврологических заболеваний и состояний, таких как демиелинизирующие заболевания, обморочные состояния, задержка психоречевого развития, нарушения памяти, инсульты, различные формы эпилепсии, синдром дефицита внимания и гиперактивности [19].
Установление вклада кальцидиола в формирование легочной ткани, в частности в синтезе сурфактанта, помогает понять природу дыхательных расстройств у недоношенных детей, матери которых испытывали дефицит витамина D [11]. Неблагоприятным эффектом низких уровней 25(OH)D во время беременности является повышенный риск развития инфекций дыхательных путей у новорожденных (пневмонии, бронхиолита) [20]. Установлено также, что при низких уровнях 25(OH)D в пуповинной крови у здоровых новорожденных повышается риск развития респираторносинцитиальных вирусных инфекций в младенчестве [21].
В последнее время появляется все больше работ, указывающих на очевидную взаимосвязь низкого уровня кальцидиола и инфекционной патологии у детей [22]. Ряд исследований доказывает наличие обратной корреляции между дефицитом витамина D и частотой инфекционных заболеваний как у новорожденных, так и у детей более позднего возраста. Изучение иммунотропных эффектов витамина D позволило понять природу выявленных связей. Установлено активирующее влияние кальцидиола на выработку макрофагами, нейтрофилами, естественными киллерами антимикробных пептидов (Р2-дефензинов и кателицидинов) [23]. Экспрессия воспалительных цитокинов (IL-1a, IL-1P, фактор некроза опухоли-a) ингибируется витамином D, а его недостаточность связана с супер-экспрессией цитокинов Т-хелперов 1 типа [24].
Подобный механизм выявлен при сепсисе новорожденных в отношении как кателицидинов, так и позитивного влияния адекватного уровня кальцидиола [20]. Ряд работ, проведенных с использованием методов доказательной медицины, в частности рандомизированных контролируемых исследований, подтвердил данную гипотезу [25, 26]. Такие данные были опубликованы A.A. Ozdemir и Y. Cag в 2019 г. по результатам проспективного клинического наблюдения за доношенными детьми неонатального возраста, установившего достоверно чаще отмечаемый низкий уровень витамина D в группе больных сепсисом новорожденных (р < 0,01). Показатели 25(OH)D у детей исследуемой группы при этом в среднем составили 11 ± 5,5 нг/мл, что было достоверно ниже по сравнению с группой контроля (13,8 ± 10,6 нг/мл; р = 0,012) [25].
Приведенные данные позволяют сделать вывод о том, что состояние здоровья и развития ребенка во многом определяется обеспеченностью витамином D. Поэтому необходим профилактический посыл к использованию этого витамина в группах риска с учетом всевозможных провоцирующих факторов и грамотного подбора доз. Опорным показателем следует считать уровень кальцидиола в крови, при значении которого ниже 20 нг/мл следует диагностировать дефицитное состояние.
В то же время продолжаются дебаты, касающиеся подбора адекватных профилактических доз витамина D для недоношенных детей. Опубликованы работы, показывающие более высокий пул концентрации 25(OH)D в крови новорожденных, получавших 800 МЕ витамина D в сутки, по сравнению с детьми, имевшими суточную дозу 400 МЕ. Всемирная организация здравоохранения также отмечает, что длительное применение (в течение месяца) суточной дозы витамина D в размере 800 МЕ значительно повышает концентрацию кальцидиола в крови [9, 27].
В странах Центральной Европы ежедневная суточная доза витамина D колеблется от 400 до 1 000 МЕ/сут, не зависит от вида вскармливания и увеличивается с возрастом ребенка. Что касается недоношенных детей, то они получают витамин D в суточной дозе 400-800 МЕ/сут до 40 недели постконцептуального возраста; далее ведутся как доношенные дети [28]. Однако комитет по питанию ESPGHAN настаивает на дозе 800-1 000 МЕ/сут в случае дотации недоношенных детей [29].
Достаточно избирательно и персонифицировано к вопросу дозирования препарата витамина D подходят итальянские педиатры. Рекомендуемая ими доза варьирует от 400 до 1 000 МЕ/сут в случае наличия таких факторов риска, как темный цвет кожи, хронические заболевания почек и печени, синдромы нарушенного кишечного всасывания. В то же время недоношенным детям весом до 1 500 г рекомендуется более сдержанная доза в диапазоне 200-400 МЕ/сут. В дальнейшем по мере роста ребенка дозу увеличивают до 400-800 МЕ/сут. Однако по достижению постконцептуального возраста 40 недель дозу рекомендуют вновь снизить до 400 МЕ/сут [30]. С аналогичными рекомендациями еще в 2013 г. выступила Американская академия педиатрии [31], также ратующая за постепенное увеличение дозы витамина D (от 200 до 1 000 МЕ/сут) детям с очень низкой массой тела.
Таким образом, витамин D является важным прегормоном, дефицит которого признан пандемией с множеством неблагоприятных последствий для здоровья человека, начиная с периода внутриутробного развития. Назрела острая необходимость внесения дополнений в Национальную программу «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации» [32] в части обозначения приемлемых дозовых нагрузок препаратов витамина D для недоношенных детей, а значит, и проведения новых исследований в данном направлении.