Материал: Лекции по соединительной ткани биохимия 2010

Гиалуроновая кислота находится во многих органах и тканях. В хряще она связана с белком и участвует в образовании протеогликановов, в стекловидном теле глаза, пупочном канатике, суставной жидкости встречается и в свободном виде. В суставной жидкости гиалуроновая кислота уменьшает трение между суставными поверхностями.

Гиалуроновая кислота содержит несколько тысяч дисахаридных единиц, молекулярная масса её достигает 10⁵—10⁷ Да.

биозный фрагмент гиалуроновой кислоты

1. D-глюкуроновая кислота (β-1, 3)

2. N-ацетил-D-глюкозамин (β-1, 4)

Хондроитинсульфаты — самые распространённые ГАГ; они содержатся в хряще, коже, сухожилиях, связках, артериях, роговице глаза. Хондроитинсульфаты являются составным компонентом агрекана — основного протеогликана хрящевого матрикса.

Одна цепь содержит около 40 дисахаридных единиц и имеет молекулярную массу 10⁴-10⁶ Да.

биозный фрагмент хондроитин-6-сульфата

1. D-глюкуроновая кислота (β-1, 3)

2. N-ацетил-D-галактозамин-6-сульфат (β-1, 4)

Кератансульфаты — наиболее гетерогенные гликозаминогликаны; отличаются друг от друга по суммарному содержанию углеводов и распределению в разных тканях.

Кератансульфат I находится в роговице глаза. Кроме повторяющейся дисахаридной единицы содержит L-фукозу, D-маннозу и сиаловую кислоту.

Кератансульфат II есть в хрящевой ткани, костях, межпозвоночных дисках. Кроме повторяющейся дисахаридной единицы содержит N-ацетилгалактозамин, L-фукозу, D-маннозу и сиаловую кислоту. Кератансульфат II входит в состав агрекана и некоторых малых протеогликанов хрящевого матрикса. В отличие от других ГАГ, кератансульфаты вместо гексуроновой кислоты содержат галактозу. Молекулярная масса одной цепи 4х10³ - 20х10³ Да.

Дерматансульфат широко распространён в тканях, особенно он характерен для кожи, кровеносных сосудов, сердечных клапанов. В составе малых протеогликанов (бигликана и декорина) дерматансульфат содержится в межклеточном веществе хрящей, межпозвоночных дисков, менисков. Молекулярная масса одной цепи 15х10³ - 40х10³ Да.

Гепарин — важный компонент противосвёртывающей системы крови. Он синтезируется тучными клетками и находится в гранулах внутри этих клеток. Наибольшие количества гепарина обнаруживаются в лёгких, печени и коже. В гепарине больше N-сульфатных групп, чем в гепарансульфате. Молекулярная масса 6х10³ - 25х10³ Да.

биозный фрагмент гепарина

1. D-глюкуроновая кислота (α-1, 4)

2. N-ацетил-D-глюкозозамин- 6-сульфат (β-1, 4)

Гепарансульфат находится во многих органах и тканях, где входит в состав протеогликанов базальных мембран. Гепарансульфат является постоянным компонентом клеточной поверхности. Молекулярная масса цепи 5х10³ до 12х10³ Да.

Синтез гаг

1. На рибосомах синтезируется коровый белок, который по ЭПР поступает в аппарат Гольджи.

2. В аппарате Гольджи с участием трансфераз, локализованных на мембране, на коровом белке путём последовательного присоединения моносахаридов растет цепь ГАГ.

а). Сначала на коровом белке образуется связующий трисахарид: галактоза-галактоза-ксилоза, который может быть присоединен к коровому белку: 1). О-гликозидной связью между серином и ксилозой; 2). О-гликозидной связью между серином или треонином и N-ацетилгалактозамином; 3). N-гликозиламиновой связью между амидным азотом аспарагина и N-ацетилглюкозамином.

б). Затем, на связующем трисахариде наращивается полисахаридная цепь ГАГ. Донорами моносахаридов обычно являются соответствующие УДФ-производные: УДФ-глюкоза, УДФ-глюкуроновая кислота, УДФ-N-ацетилглюкозамин, УДФ-N-ацетилгалактозамин и т.д.

УДФ-глюкуронат образуется при окислении УДФ-глюкозы.

N-ацетилглюкозамин, N-ацетилгалактозамин и сиаловой кислоты синтезируются в соединительной ткани из фруктозо-6-ф (образуется из глюкозы). Источником NH₂-группы для аминосахаров служит глутамин. Аминосахар далее ацетилируется с помощью ацетил-КоА. Затем образуются их УДФ-производные.

3. Некоторые углеводы в составе ГАГ сульфируются сульфотрансферазами, донором сульфатной группы выступает ФАФС.

4. L-идуроновая кислота образуется в составе ГАГ в результате реакции эпимеризации D-глюкуроновой кислоты.

Регуляция синтеза гаг

Синтез ГАГ стимулируют инсулин, СТГ, половые гормоны.

Синтез ГАГ тормозят глюкокортикоиды.

Катаболизм гаг

ГАГ отличаются высокой скоростью обмена: Т½ многих из них составляет от 3 до 10 дней (только для кератансульфата 120 дней).

Разрушение ГАГ начинается в матриксе с участием экзо- и эндогликозидаз и сульфатаз (гиалуронидаз, глюкуронидаз, галактозидаз, идуронидаз и др.).

Затем, из внеклеточного пространства фрагменты ГАГ фагоцитируются клетками и гидролизуются до мономеров с участием лизосомальные гидролаз.

Мукополисахаридозы

Мукополисахаридозы — заболевания, связанные с генетическим дефектом гидролаз, участвующих в катаболизме ГАГ.

Эти заболевания характеризуются избыточным накоплением ГАГ в тканях, приводящим к деформации скелета и увеличению органов, содержащих большие количества внеклеточного матрикса. Обычно поражаются ткани, в которых в норме синтезируются наибольшие количества ГАГ. В лизосомах при этом накапливаются фрагменты ГАГ, а с мочой выделяются олигосахариды из ГАГ.

Проявляются мукополисахаридозы значительными нарушениями в умственном развитии детей, поражениями сосудов, помутнением роговицы, деформациями скелета, низкой продолжительность жизни.

Эти болезни в настоящее время не поддаются лечению.

Строение и виды протеогликанов

В межклеточном матриксе присутствуют разные протеогликаны. Среди них есть очень крупные — например агрекан и версикан, и малые протеогликаны - декорин, бигликан, фибромодулин, люмикан, перлекан.

Агрекан составляет 10% по весу исходной ткани и 25% сухого веса хрящевого матрикса. Это очень большая молекула, в которой к одной полипептидной цепи присоединены до 100 цепей хондроитинсульфатов и около 30 цепей кератансульфатов. По форме молекула агрекана напоминает бутылочный «ёршик».

В хрящевой ткани молекулы агрекана собираются в агрегаты с гиалуроновой кислотой и небольшим связывающим белком.

Конечный агрегат с молекулярной массой более 200х10⁶ Да состоит из 1 гиалуроновой кислоты и 100 молекул агрекана и 100 молекул связывающего белка.

Агрекан и связывающий белок продуцируются хондроцитами, хондроциты также осуществляют координацию сборки этих агрегатов.

Созревание функционально активного тройного комплекса составляет около 24 ч.

Специализированные белки межклеточного матрикса

Белки межклеточного матрикса выполняют различные функции, но их можно разделить на две большие группы по одному весьма важному признаку: 1) белки, обладающие адгезивными свойствами; 2) белки, подавляющие адгезию клеток.

Адгезивные белки

К белкам с выраженными ад­гезивными свойствами относят фибронектин, ламинин, нидоген, фибриллярные коллагены и коллаген IV типа; Они являются белкам «зрелой» соединительной ткани.

Фибронектин

Фибронектин — неколлагеновый структурный гликопротеин межклеточного матрикса, синтезируется мно­гими клетками. Он построен из двух идентич­ных полипептидных цепей, соединённых дисульфидными мостиками у своих С-концов.

Полипептидная цепь фибронектина содержит 7-8 доменов, на каждом из которых расположе­ны специфические центры для связывания раз­ных веществ (коллагена, протеогликанов, гиалуроновой кислоты, углеводов плазматических мембран, гепарина, фермента трансглутаминазы).

Существует несколько форм фибронектина, которые синтезируются разными клетками. Растворимый, или плазменный, фибронектин синтезируется гепатоцитами. Нерастворимый, или тканевый фибронектин синтезируется в основном фибробластами или эндотелиоцитами, глиоцитами и эпителиальными клетками.

Фибронектин интегрирует компоненты межклеточного матрикса, способствует адгезии и распространению эпителиальных и мезенхимальных клеток, стимулирует пролиферацию и миграцию эмбриональных и опухолевых клеток, контролирует дифференцировку и поддержание цитоскелета клеток, активно участвуют в воспалительных и репаративных процессах.

Антиадгезивные белки

Антиадгезивными белками являются гликопротеины: остеонектин, тенасцин и тромбоспондин. Эти белки появляются и играют заметную роль в эмбриогенезе и морфогенезе, развитии клеточного ответа на повреждение. Их концентрация в матриксе повышается при некоторых опухолевых заболеваниях.

Классификация соединительной ткани

Благодаря различному клеточному составу и строению межклеточного матрикса, соединительная ткань отличается большим разнообразием:

1. Волокнистая ткань:

а). рыхлая неоформленная (Особенности: много клеток, мало межклеточного вещества (волокон и аморфного вещества) Локализация: образует строму многих органов, адвентициальная оболочка сосудов, располагается под эпителиями - образует собственную пластинку слизистых оболочек, подслизистую основу, располагается между мышечными клетками и волокнами. Клетки: фибробласты, макрофаги, тучные клетки, адвентициальные клетки, перициты, эндотелиальные клетки, пигментные клетки, жировые клетки, плазматические клетки, лейкоциты. Межклеточное вещество: коллагеновые и эластические волокона, гликозаминогликаны и протеогликаны);

б). плотная неоформленная (Особенности: много волокон, мало клеток, волокна имеют беспорядочное расположение. Локализация: сетчатый слой дермы, надкостница, надхрящница. Клетки: клеток очень мало; имеются, в основном, фибробласты, могут встретиться тучные клетки, макрофаги. Межклеточное вещество: много коллагеновых и эластических волокон, гликозаминогликаны и протеогликаны в небольшом количестве);

в). плотная оформленная (Особенности: много волокон, мало клеток, волокна имеют упорядоченное расположение - собраны в пучки. Локализация: сухожилия, связки, капсулы, фасции, фиброзные мембраны. Клетки: клеток очень мало имеются, в основном, фибробласты, могут встретиться тучные клетки, макрофаги. Межклеточное вещество: много коллагеновых и эластических волокон; волокна имеют упорядоченное расположение, образуют толстые пучки, гликозаминогликаны и протеогликаны в очень небольшом количестве);

2. Скелетные ткани:

а). хрящевая ткань (3 вида: гиалиновый, эластический и волокнистый хрящ) (Особенности: много волокон, мало клеток, в хрящевой ткани нет кровеносных сосудов. Клетки: хондробласты, хондроциты. Межклеточное вещество: коллагеновые и эластические волокона, гликозаминогликаны и протеогликаны);

б). костная ткань (2 вида: грубоволокнистая (незрелая) кость, пластинчатая (зрелая) кость). (Клетки: остеобласты, остеоциты, остекласты. Межклеточное вещество: коллагеновые волокна (коллаген I, V типов), фосфат кальция, главным образом, в виде кристаллов гидроксиапатита, и немного - в аморфном состоянии; небольшое количество фосфата магния, очень мало гликозаминогликанов и протеогликанов);

3. Специальные виды соединительной ткани:

а). белая жировая (Особенности: имеются, в основном, жировые клетки и небольшие прослойки рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани. Локализация: есть везде. Клетки: белые адипоциты. Межклеточное вещество: небольшое количество коллагеновых и эластических волокон, гликозаминогликанов и протеогликанов);

б). бурая жировая (Особенности: имеются, в основном, жировые клетки и небольшие прослойки рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани. Локализация: между лопатками, около почек, около щитовидной железы бурой жировой ткани много у плодов, после рождения ее количество сильно уменьшается. Клетки: бурые адитоциты. Межклеточное вещество: небольшое количество коллагеновых и эластических волокон, гликозаминогликанов и протеогликанов);

в). пигментная (Особенности: обычная рыхлая или плотная волокнистая соединительная ткань, содержащая большое количество пигментных клеток. Локализация: сосудистая оболочка глаза, дерма в области сосков молочных желез, родимых пятен, невусов);

г). студенистая (Особенности: мало клеток и волокон, много аморфного вещества. Локализация: пупочный канатик (вартонов студень). Клетки: в основном, малодифференцированные фибробласты в небольшом количестве. Межклеточное вещество: мало тонких коллагеновых волокон, содержится, в основном, гиалуроновая кислота);

д). ретикулярная (Особенности: образует мягкую строму (остов, скелет) органов кроветворения и иммунитета. Локализация: селезенка, лимфатические узлы, миндалины, лимфоидные фолликулы, красный костный мозг. Клетки: ретикулярные клетки (разновидность фибробластов), могут быть - макрофаги, тучные клетки, плазматические клетки, жировые клетки. Межклеточное вещество: ретикулярные волокна - разновидность коллагеновых волокон, тканевая жидкость);

4. Кровь

Соединительные ткани хорошо регенерируют. По происхождению все соединительные ткани развиваются из мезодермы.

Функции соединительной ткани

Соединительная ткань выполняет следующие функции:

1. опорную — кости, хрящи, связки и сухожилия;

2. транспортную — кровь и лимфа транспортируют к органам и тканям питательные вещества, кислород, сигнальные молекулы, забирают от них продукты жизнедеятельности, углекислый газ;

3. защитную — клетками крови вырабатываются антитела, осуществляется фагоцитоз; они участвуют в заживлении ран и регенерации органов. Жировая, скелетная, хрящевая ткань защищают внутренние органы от механического повреждения. Жировая ткань – от переохлаждения;

4. кроветворную — лимфатические узлы, селезенка, красный костный мозг;

5. Запасающую – жировая ткань запасает ТГ, скелетная ткань и зубы – кальций, магний, фосфор, натрий, кровь в белках плазмы содержит запас аминокислот.

6. Регуляторная – клетками соединительной ткани синтезируются БАВ (более 100), которые регулируют обмен веществ (лептин), развитие иммунных, аллергических реакций (простагландины, гистамин, серотонин), клеточное деление, дифференцировку тканей (соматомедины, факторы роста и ингибирования фибробластов, митотический и ингибирующий пролиферацию фактор). Межклеточный матрикс (базальная мембрана) обеспечивает развитие органов и тканей, участвует в процессах регенерации.