Статья: Современное состояние и перспективы развития иммунотерапии онкологических заболеваний с применением дендритных вакцин

Вакцина TriMix-ДК также была применена у пациентов с меланомой. Эффективная антигенная нагрузка была достигнута путем коэлектропорации TriMix-ДК с полноразмерной мРНК, кодирующей гены главного комплекса гистосовместимости II класса (англ. human leukocyte antigen II, HLA-II) и гены, ассоциированные с меланомой (англ. melanoma-associated genes, MAA): MAGE-A3, MAGE-C2, тирозиназа или gp100 (ТгіМіх-ДК-MEL), что позволяет представить полный спектр антигенных пептидов и приводит к более широкому MAA-специфичному Т-клеточ- ному ответу. ПО наблюдался у 2 из 15 пациентов, ЧО наблюдался у 2 пациентов. Медиана выживаемости без прогрессирования (мВБП) и мОВ составила 5 месяцев (95% доверительный интервал (ДИ) от 0 до 10) и 14 месяцев (95% ДИ от 5 до 23), соответственно. Серьезной токсичности 3-й или 4-й степени не наблюдалось, однако у всех пациентов отмечались местные кожные реакции 2-й степени (раздражение, эритема и отек) в местах инъекций. Кроме того, озноб 2-й степени после инфузии наблюдался у 3 из 15 пациентов [10].

Во II фазе клинических исследований, в отличие от предыдущего исследования, помимо ТгіМіх-ДК-MEL применялась терапия ICIs, в частности ипилимумабом. Среди 39 пациентов, получивших лечение, у 20% был зарегистрирован ПО и у 18% - ЧО. мВБП составила 27 недель (95% ДИ, от 9-44), а мОВ составила 59 недель (95% ДИ, 40-79). 64% пациентов умерли в результате прогрессирующего заболевания. У всех пациентов отмечались кожные реакции в месте инъекции ТгіМіх-ДК-MEL 2-й степени, а у некоторых пациентов - озноб (1-2-й степени) и гриппоподобные симптомы. У 36% пациентов развились ПЭ 3-й или 4-й степени, связанные с лечением. У 64% пациентов регистрировался дерматит 1-2-й степени. Все ПЭ, связанные с лечением, были обратимы, за исключением гипопитуитаризма [32].

ТгіМіх-ДК-MEL также использовалась в качестве адъюванта в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях II фазы у пациентов с меланомой III/IV стадии, у которых не было заболевания после удаления метастазов. Было показано, что вакцина хорошо переносится пациентами и улучшает выживаемость пациентов в течение года. Однако, несмотря на многообещающие результаты, у пациентов в группе ТгіМіх-ДК-MEL частота раннего локально-регионарного рецидива была выше по сравнению с контрольной группой. ПЭ 3 -й степени и выше выявлено не было, но 80% пациентов сообщили о припухлости и эритеме в месте внутрикожной инъекции ДК [33]. В недавнем проспективном рандомизированном клиническом исследовании II фазы была показана безопасность дендритной вакцины в сочетании с цисплатином у пациентов с меланомой III и IV стадии, но эта комбинация не улучшила клинические результаты по сравнению с использованием дендритной вакцины в качестве монотерапии [34].

Аутологичные естественные миелоидные ДК использовались для лечения пациентов с меланомой. Исследование включало 15 пациентов с метастатической меланомой IV стадии или неоперабельной меланомой IIIc стадии. ДК загружали непосредственно HLA-A*0201-рестриктированными пептидами, ассоциированными с меланомой (gp100 и тирозиназа). Средняя мВБП составила 17.6 месяцев у пациентов с функциональными Т-клетками в крови и кожно-инфильтрирующими Т-лимфоцитами, продуцирующими IFN-y. Средняя мОВ больных с функциональными Т-лимфоцитами составила 29 месяцев. Побочных эффектов, связанных с вакциной, не было, за исключением одного пациента с болью 1-й степени в месте инъекции и 4 пациентов с утомляемостью 1 -й степени [15].

В НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова 28 пациентов с меланомой кожи III-IV стадии получили лечение при помощи аутологичной дендритной вакцины и иммунологического адъюванта циклофосфамида. При лечении пациентов дендритной вакциной не наблюдалось ПЭ выше 1 -й степени. Введение циклофосфамида за три дня до вакцинотерапии увеличивало эффективность дендритной вакцины. Клинический эффект был достигнут у 42% пациентов [8].

В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина также использовались аутологичные дендритные вакцины в профилактическом лечении меланомы кожи III-IV стадии после радикального хирургического лечения. Была отмечена хорошая переносимость терапии, у всех пациентов ПЭ не выше 1 -й степени. Более того, в группе пациентов, получавших профилактическое лечение, было отмечено статистически достоверное улучшение показателей безрецидивной выживаемости, а также отмечена тенденция к увеличению общей продолжительности жизни по сравнению с группой наблюдения [35].

Глиома. Мультиформная глиобластома является одной из наиболее частых первичных злокачественных опухолей головного мозга и характеризуется низкой продолжительностью жизни пациентов, «недоступностью» для активированных Т-клеток и высокой генетической изменчивостью [36]. В I/II фазе клинических исследований показано, что после применения вакцины DCVax-L (ДК, загруженные лизатом аутологичной опухоли) медиана продолжительности жизни (мПЖ) достигла или превысила 48 месяцев у 33% пациентов, а мПЖ - 72 месяца у 17% пациентов. ПЭ 3-й степени и выше выявлено не было. ПЭ 1-й и 2-й степени включали головную боль, тошноту, потерю аппетита, диарею, утомляемость и субфебрилитет [37]. В настоящее время DCVax®-L проходит клинические испытания III фазы у пациентов после резекции глиобластомы в сочетании с лучевой и химиотерапией. мОВ составила 23.1 месяца после операции, а ПЭ 3-й или 4-й степени, связанные с вакцинацией, наблюдались только у 2.1% пациентов [38].

Исследование, проведенное на пациентах с глиомой высокой степени злокачественности, показало обнадеживающие результаты II фазы клинических испытаний с использованием аДК1, загруженных коктейлем из пяти синтетических пептидов и полученных из обогащенных моноцитов, в присутствии коктейля из цитокинов [39].

В исследовании Ц.-Д. Ван с соавторами ДК, загруженные ОАА и/или мРНК неоантигенов, применялись на небольшой группе пациентов с глиомой в сочетании с poly I:C, имиквимодом, а также с циклофосфамидом в низких дозах для регуляции истощения Т-клеток. Было показано, что загрузка ДК ОАА и мРНК неоантигенов увеличивала продолжительность жизни пациентов. мОВ составила 19 месяцев и не наблюдалось ПЭ 3-й степени или выше [40].

В РНХИ им. А.Л. Поленова (г. Санкт-Петербург) помимо традиционных методов лечения (хирургия, химио- и лучевая терапия) применяли фотодинамическую и/или иммунотерапию на основе аутологичных ДК. Наилучшие результаты были получены в группе пациентов, получивших помимо традиционной терапии также и иммунотерапию. В этой группе мОВ после повторной операции составила 20.2 месяца, что более чем в 2 раза выше показателей в группе пациентов только с традиционной терапией, что указывает на перспективность дальнейшей разработки и применения дендритных вакцин для лечения глиомы [41].

Саркома. Терапевтическая вакцина на основе моДК, загруженных антигенами из опухоли пациента, показала свою безопасность в клинических испытаниях I/II фазы у детей с метастатическими опухолями высокого риска, в основном саркомами и нейробластомами. Было также показано, что определенные комбинации противоопухолевых препаратов (темозоломид + иринотекан), а также комбинация (пазопаниб + топотекан + циклофосфамид) перед выделением клеток у больных отрицательно влияли на созревание ДК и снижали их иммуностимулирующие свойства [42].

Комбинации ДК, загруженных лизатом опухоли, с имиквимодом (Aldara®) и гемцитабином (Gemzar®) у пациентов с саркомой сейчас находятся в активной фазе (NCT01803152). Положительные результаты исследования ДК получены у пациентов молодого возраста и детей с саркомой мягких тканей. Внутриопухо- левое введение ДК в сочетании с дозами облучения и последующим удалением опухоли привело к отсутствию системных рецидивов у 11 из 18 пациентов в течение 2-8 лет. Не было отмечено токсичности 4 или 5 степени и не наблюдалось летальных исходов, связанных с лечением. мОВ составила 57 месяцев [43]. Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной саркомой Юинга, получавшие внутрикожное введение вакцины на основе моДК, загруженных лизатом опухоли, не имели выраженного клинического ответа, однако у части из них наблюдалась активация Т-клеточного иммунного ответа. Вероятно, неутешительные данные по клиническому ответу на введение дендритной вакцины у пациентов связаны с предшествующим лечением, оказавшим серьезное иммуносупрессивное влияние, а также с поздними стадиями заболевания и обширными очагами поражения [44].

Лимфома. Гематологические злокачественные новообразования представляют особый интерес для терапии на основе ДК, так как они характеризуются бесконтрольным ростом аномальных иммунных клеток крови человека, что приводит к инфильтрации органов человека и повышению восприимчивости к инфекциям. В исследовании М.К. Кокс с соавторами моДК, полученные в присутствии IFN-a и GM-CSF (IFN-ДК), в сочетании с низкими дозами ритуксимаба, вводили интранодально в клиническом исследовании I фазы у пациентов с фолликулярной лимфомой. Интересно, что даже при отсутствии «загрузки» этих клеток ОАА у части пациентов регистрировались впечатляющие иммунологические ответы и регресс некоторых участков, не подвергавшихся терапии. ПЭ 3 -й степени и выше не наблюдалось [45]. В другом исследовании оценивали иммунологические ответы на мАТ против PD-1 (пембролизумаб) в сочетании с интрано- дальным введением вакцины Lymvac-1 у пациентов с фолликулярной лимфомой (NCT02677155). В активной фазе находится клиническое испытание с участием пациентов с неходжкинской лимфомой. В исследовании применяли ДК, в комбинации с пембролизумабом и криохирургией (NCT03035331). Более раннее аналогичное клиническое испытание, но с применением только внутриопухо- левого введения ДК и криоабляцией, уже показало свою безопасность для пациентов (NCT01239875) [46]. В табл. 1 указаны более подробные результаты клинических исследований эффективности дендритных вакцин в сочетании с другими методами противоопухолевой терапии.

Таблица 1

Эффективность дендритных вакцин в сочетании с другими методами противоопухолевой терапии

Заключение

Первые попытки создания вакцин на основе ДК были предприняты более 20 лет назад, однако исследователи столкнулись с трудностями при их разработке. В качестве антигена-мишени использовали антигены дифференцировки или ОАА. Однако негативная селекция в тимусе ограничивает образование цитотоксических Т-лимфоцитов с высокой авидностью, направленных против данных антигенов. Чтобы избежать этой проблемы, ученые идентифицировали неоантигены, распознаваемые опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами, а применение адъювантов усиливало иммуностимулирующий эффект и активацию ДК. Тем не менее толерогенность и дисфункция ДК в МО стали основными проблемами дендритных вакцин. Важно улучшить наши знания о регулировании этих процессов.

Накопление знаний о биологии ДК, а также разработка новых подходов к лечению онкологических заболеваний позволили усовершенствовать существующие технологии и повысить эффективность дендритных вакцин.

Несмотря на ограниченную эффективность, технология дендритных вакцин является перспективной в аспекте персонализированной медицины, клинической безопасности и наиболее высокую эффективность демонстрирует в комбинации с другими терапевтическими подходами. Кроме того, следует учитывать, что у большинства пациентов, получавших экспериментальные препараты на основе ДК, были терминальные стадии развития заболевания.

Таким образом, дендритные вакцины в сочетании с другими иммунотерапевтическими или традиционными методами терапии вселяют надежду на лечение пациентов на более ранних стадиях развития заболевания или на отсрочку или предотвращение рецидива и метастазирования, поскольку применение дендритных вакцин увеличивало выживаемость пациентов, ответивших на лечение с запущенными стадиями онкологических заболеваний, а также оказало существенное влияние на уничтожение отдаленных метастатических очагов.

иммунотерапевтический дендритный противоопухолевый

Литература

1. Filin I.Y., Solovyeva V.V., Kitaeva K.V., Rutland C.S., Rizvanov A.A. Current trends in cancer immunotherapy // Biomedicines. - 2020. - V. 8, No 12. - Art. 621, P. 1-36.

2. Filin I.Y., Kitaeva K.V., Rutland C.S., Rizvanov A.A., Solovyeva V.V. Recent advances in experimental dendritic cell vaccines for cancer // Front. Oncol. - 2021. - V. 11. - Art. 730824, P. 1-7.

3. Allan R.S., Waithman J., Bedoui S., Jones C.M., Villadangos J.A., Zhan Y., Lew A.M., Shortman K., Heath W.R., Carbone F.R. Migratory dendritic cells transfer antigen to a lymph node-resident dendritic cell population for efficient CTL priming // Immunity. - 2006. - V. 25, No. 1. - P. 153-162.

4. Sanchez-Sanchez N., Riol-Blanco L., Rodnguez-Fernandez J.L. The multiple personalities of the chemokine receptor CCR7 in dendritic cells // J. Immunol. - 2006. - V. 176, No 9. - P. 5153-5159.