Материал: Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией

Седиментационная устойчивость — это устойчивость против оседания частиц, связанных только с их размером.

Во всякой суспензии твердые вещества будут седиментироваться (оседать) со скоростью, зависящей от степени дисперсности твердых частиц и некоторых других факторов.

Закон Стокса. В общем виде скорость седиментации находит отражение в формуле Стокса. При радиусе частиц дисперсной фазы меньше 0,5 мкм формула Стокса не применима, так как броуновское движение препятствует их осаждению. Для шарообразных частиц диаметром от 0,5 до 100 мкм скорость оседания частиц дисперсной фазы подчиняется формуле Стокса.

Скорость оседания прямо пропорционально зависит от радиуса частиц дисперсной фазы, разности плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды и обратно пропорциональна вязкости дисперсионной среды.
V=
Где:

V— скорость движения (оседания), см/с;

r— радиус частиц дисперсной фазы;

d₁ — плотность частиц дисперсной фазы, г/см³;

d₂— плотность дисперсионной среды, г/см³;

— абсолютная вязкость дисперсионной среды, г/см • с;

g— ускорение силы тяжести, см/с².

При применении формулы Стокса нужно иметь в виду, что частицы дисперсной фазы должны быть строго шарообразной формы, абсолютно твердые и гладкие; кроме того, формула Стокса не отражает явлений, происходящих на границе раздела фаз, зависящих от того, являются ли вещества гидрофобными или гидрофильными.

Поскольку устойчивость является величиной по своему значению обратной скорости седиментации, формулу Стокса можно преобразовать и получить:

tf = I =------^9т^ ,

У 2r² .(d,-d,).*

где U— устойчивость суспензии.

Устойчивость суспензии будет тем больше, чем меньше радиус частиц дисперсной фазы, чем ближе значения плотности фазы и среды, чем больше вязкость дисперсионной среды. И поэтому, чтобы повысить устойчивость взвесей, прибегают к следующим приемам:

— к повышению вязкости дисперсионной среды. Это достигается путем введения ПАВ, вязких жидкостей (глицерина, сиропов), гидрофильных коллоидов, крахмала и др.;

— стараются как можно тоньше диспергировать твердые частицы дисперсной фазы. Это достигается путем тщательного измельчения вещества в ступке сначала

в сухом виде, а затем в присутствии небольшого количества жидкости.

При измельчении веществ в сухом виде степень дисперсности находится в пределах до 50 мкм, а если его дополнительно измельчать в присутствии воды, то размер частиц получается в пределах 0,1—5 мкм.

Необходимость прибавления



Рис. 113. Схема расклинивающего

действия жидкости

(«эффект Ребиндера»)
жидкости объясняется тем (как это следует из рис. 113), что снижается твердость измельчаемого вещества и, кроме того, смачивающие жидкости проникают в мелкие трещины твердых частиц, которые образуются при растирании вещества и оказывают расклинивающее давление (Р_р), которое действует противоположно стягивающему действию вогнутого мениска, так называемому Лапласовскому давлению (Р). Микротрещины расширяются, и происходит дальнейшее измельчение вещества. Это явление известно под названием «эффекта Ребиндера». Чем выше энергия смачивания, тем сильнее выражен расклинивающий эффект и будет лучше происходить расщепление вещества.

Б. В. Дерягин установил, что максимальный эффект диспергирования в жидкой среде наблюдается при добавлении 0,4—0,6 мл жидкости на 1,0 г твердого вещества (40—60 %). В соответствии с этим, в технологии лекарств существует правило Дерягина: для более тонкого измельчения твердого порошкообразного вещества жидкость берут в половинном количестве от его массы.

Гидрофильные вещества легче разрушаются в присутствии воды, чем в присутствии неполярных жидкостей. Для облегчения диспергирования гидрофобных веществ выгоднее использовать спирт или эфир. Стабилизация суспензий. Агрегативную устойчивость суспензии приобретают тогда, когда их частицы покрыты сольватными оболочками, состоящими из молекул дисперсионной среды. Такие оболочки препятствуют укрупнению частиц, являясь для разбавленных суспензий фактором стабилизации.

С целью повышения стойкости взвесей гидрофобных веществ, которые на своей поверхности не образуют защитных гидратных слоев, их следует лиофилизировать, то есть добавлять гидрофильный коллоид (стабилизатор), тем самым сообщая им свойства смачиваемости. В качестве стабилизаторов применяют природные или синтетические высокомолекулярные вещества: камеди, белки, желатозу, растительные слизи, природные полисахаридные комплексы, метилцеллюло-зу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поли-глюкин, твины, спены, бентониты и др. (см. главу 16). Все указанные поверхностно-активные вещества, уменьшают запас поверхностной энергии в системе. Наиболее сильно проявляют защитное действие в суспензиях ВМС. Растворы этих веществ не только сами обладают

большой устойчивостью, но и передают это свойство гидрофобным частицам. Стабилизирующее действие этих веществ заключается в образовании гидратных слоев на поверхности частиц суспензии, а также в охвате этих частиц длинными цепочкообразными макромолекулами (рис. 114).

Соотношение между твердой фазой суспензии и защитными ВМС зависит



Рис. 114

Схема стабилизации

суспензий высокомолекулярными

веществами
от степени гидро- фобности препарата и гидрофилизирующих свойств защитного вещества и устанавливается экспериментальным путем.

Для определения концентрации ПАВ, необходимого для смачивания гидрофобных веществ, порошок лекарственного препарата измельчают до 40 мкм, высушивают до постоянной массы и помещают в эксикатор над высушенным кальция хлоридом. Затем 0,02 г этого вещества наносят на 1 см² поверхности раствора, содержащего ПАВ различных концентраций в стакане вместимостью 30 мл и диаметром 45 мкм.



Таблица 18

Критическая концентрация

Смачивания лекарственных

Препаратов твином-80

Время погружения порошка в раствор ПАВ фиксируют секундомером. На основании полученных данных строят график зависимости времени погружения порошка от концентрации ПАВ. От точки пересечения касательных вблизи области перегиба восстанавливают перпендикуляр на ось абсцисс. Точка пересечения перпендикуляра с осью абсцисс указывает концентрацию ПАВ, необходимую для смачивания фармацевтических порошков.

По результатам проведенных опытов делают вывод о целесообразной концентрации ПАВ, обеспечивающей гидрофилизацию лекарственного препарата. Это количество должно быть оптимальным. При превышении предела происходит процесс застудневания. При недостаточной добавке ВМС может возникнуть обратное явление — астабилизация, так как частиц ВМС не хватит на то, чтобы покрыть и защитить всю поверхность взвешенных частиц.

В табл. 18 приведена критическая концентрация смачивания твином-80 порошков ряда лекарственных веществ, использующихся в медицине (А. И. Бондаренко, 1992). Следует учитывать, что твины и спены несовместимы с салицилатами, производными параокси-бензойной кислоты, фенолами и т. д.

Частички суспензий могут быть стабилизированы и добавлением электролитов, которые создают в пограничном слое дзета-потенциал определенного знака и величины. Возникновение дзета-потенциала в суспензиях объясняется так же, как и заряжение ядра мицеллы в гидрофобном золе: адсорбция ионов из раствора и диссоциация или гидролиз поверхностного слоя твердой фазы.

Следует иметь в виду, что электролиты стабилизируют суспензии только в определенных концентрациях. Если превышается концентрация электролита, то стабилизирующее действие электролита переходит в коагулирующее.
СПОСОБЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ СУСПЕНЗИЙ

Суспензии лекарственных веществ готовят двумя методами: дисперсионным и конденсационным.

В основе дисперсионного метода лежит принцип получения определенной степени дисперсности путем измельчения порошкообразного лекарственного вещества.

В основе конденсационного способа — соединение молекул в более крупные частицы — агрегаты, характерные для суспензий.

При приготовлении суспензий дисперсионным методом получаются более крупные частицы (грубые суспензии), а при приготовлении суспензий конденсационным методом — более мелкие частицы (тонкие суспензии).

Технология суспензий должна включать такие технологические приемы, которые обеспечили бы получение суспензий с тонко диспергированными частицами. Суспензии с концентрацией лекарственных веществ 3 % и более готовят по массе.

Приготовление суспензий дисперсионным методом. В зависимости от того, какие вещества входят в состав суспензии (гидрофильные или гидрофобные), способ диспергирования будет различным.

К гидрофильным веществам относятся магния оксид, цинка оксид, крахмал, белая глина, висмута нитрат основной и др. К гидрофобным — камфора, ментол, тимол, сера, фенилсалицилат и другие аналогичные вещества.

Приготовление суспензий с гидрофильными веществами. При приготовлении суспензий из гидрофильных веществ твердое лекарственное вещество сначала растирают в ступке в сухом виде, а затем (по правилу Дерягина) с половинным количеством жидкости (от массы сухого вещества). Полученную смесь в виде кашицы (пульпы) разбавляют водой и сливают во флакон для отпуска.

Rp.: Zinci oxydi 10,0

Aquae purificatae 100 ml

Misce. Da. Signa. Для примочек

Суспензия для наружного применения, в состав которой входит гидрофильное вещество — цинка оксид. 10,0 г цинка оксида растирают в ступке сначала в сухом виде, а затем добавляют 4—6 мл воды и тщательно растирают, чтобы обеспечить максимальное диспергирование. Затем по частям прибавляют остальное количество воды и переносят во флакон для отпуска, стараясь путем смывания со стенок ступки количественно перенести диспергированный цинка оксид.

Оформляют этикетками «Наружное» и «Перед употреблением взбалтывать».

ППК

Дата № рецепта

Zinci oxydi 10,0

Aquaepurificatae 100 ml__________

m_общ= 110,0

Приготовил: (подпись)

Проверил: (подпись)

Прием взмучивания. Для получения более тонких и устойчивых суспензий применяют прием взмучивания, который является разновидностью метода диспергирования. Он используется для приготовления суспензий из гидрофильных веществ, отличающихся большой плотностью.

Rp.: Bismuthi subnitratis 2,0

Aquae Menthae 200 ml

Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В этом случае 2,0 г висмута нитрата основного тщательно растирают в ступке, затем добавляют 1 мл мятной воды (по правилу Деря-гина), растирают, добавляют 5- или 10-кратное количество мятной воды (около 10 мл), перемешивают и оставляют в покое на 2—3 минуты, чтобы более крупные частицы осели, а тонкую смесь сливают во флакон для отпуска. Остаток снова растирают, добавляют 5—10-кратное количество воды, перемешивают, оставляют в покое, а затем сливают во флакон для отпуска. Эту операцию повторяют до тех пор, пока все вещество не будет переведено в тонкодиспергирован-ное состояние. После взмучивания с водой заметная седиментация наблюдается через 2—3 часа. Исходная дисперсность микстуры легко восстанавливается при взбалтывании перед употреблением. В данной микстуре один из стабилизирующих факторов — поверхностный потенциал — возникает в результате электролитической диссоциации поверхностного слоя взвешенных частиц висмута нитрата основного.

Устойчивость микстур-суспензий с гидрофильными веществами значительно повышается, если в пропись будут введены вещества, увеличивающие вязкость дисперсионной среды, не будучи при этом ПАВ. В качестве таких вязких жидкостей целесообразно вводить в микстуры сахарный и другие сиропы (если они не прописаны в рецепте, можно посоветовать врачу). Тогда твердое вещество тщательно растирают в сухом виде, а затем с небольшим количеством сиропа (половинное количество по отношению к веществу), добавляют остальное количество сиропа и разбавляют водой. Сиропы повышают вязкость микстуры, вследствие чего скорость оседания взвешенных частиц лекарственного вещества уменьшается, и оно более точно дозируется.

При приготовлении суспензий из гидрофильных набухающих веществ их сначала растирают в сухом виде (если прописаны другие порошки в рецепте, то смешивают с этими веществами), а затем смешивают с водой, не растирая с половинным количеством воды.