Материал: 1.3. Лекция. Обмен углеводов (часть 3)

СИНТЕЗ ГЛЮКОЗЫ ИЗ ГЛИЦЕРОЛА

Глицерол образуется при гидролизе триацилглицеролов (ТАГ), главным образом в жировой ткани*. Использовать его могут только ткани, способные «переодеть» его в рабочую форму (есть глицеролкиназа – АТФзависимый фермент, катализирующий превращение глицерола в α-глицерофосфат (глицерол-3-фосфат)), например, печень, почки. При включении глицерол-3-фосфата в ГНГ происходит его дегидрирование NADзависимой дегидрогеназой с образованием дигидроксиацетон-фосфата (ДГАФ), являющегося метаболитом гликолиза.

*См. «Обмен липидов».

Регуляция гликолиза и глюконеогенеза в печени

По сравнению с другими органами, печень отличается наиболее сложным обменом глюкозы. Кроме пары противоположных процессов (синтез/ распад гликогена), в печени могут происходить ещѐ два противоположно направленных процесса – гликолиз/ГНГ. В большинстве других органов происходит только гликолиз. Переключение печени с гликолиза на ГНГ и обратно происходит по сигналу гормонов инсулина и глюкагона, и реализуется индукцией/репрессией синтеза ключевых ферментов, изменением их активности путѐм:

•аллостерической регуляции;

•ковалентной модификации (фосфорилирование/дефосфорилирование).

Регуляторные воздействия направлены на ферменты, катализирующие необратимые стадии гликолиза и ГНГ, сочетание которых называют «субстратными», или «холостыми» циклами.

РЕГУЛЯЦИЯ СКОРОСТИ РЕАКЦИЙ ГЛИКОЛИЗА И ГНГ, СОСТАВЛЯЮЩИХ СУБСТРАТНЫЕ ЦИКЛЫ

«Субстратные» циклы - парные комбинации процессов синтеза и распада метаболитов. Название «субстратный цикл» означает объединение реакций синтеза и распада субстрата. Название «холостой» отражает результат работы подобного цикла, заключающийся в бесполезном расходовании АТФ. Хотя существование «холостых» циклов нелогично, тем не менее они могут функционировать. Более того, эти циклы могут быть мишенью регуляторных воздействий, так как составляющие их реакции катализируют разные ферменты. Реципрокное изменение активности этих ферментов предотвращает одновременное протекание противоположных процессов.

Переключение в печени гликолиза на ГНГ и обратно при смене абсорбтивного состояния на постабсорбтивное (или при голодании) происходит, главным образом, в результате регуляции активности ферментов, катализирующих реакции субстратных циклов. Эти циклы обозначены цифрами I, II, III на рисунке ниже.

Регуляция метаболизма глюкозы в печени

БИФ – бифункциональный фермент (фруктозо- 2,6-дифосфатаза/ фосфофруктокиназа-2); БИФ-ОН – дефосфорилированный фермент; БИФ-Р – фосфорилированный фермент, ПДК-ОН – дефосфорилированный ПВК-де- гидрогеназный комплекс; ПК-ОН – дефосфорилированная пируваткиназа; ГАФ – глицеральдегидфосфат; ДАФ(ДГАФ) – дигидроксиацетонфосфат.

I-III – субстратные циклы: в рамках – регуляторные

ферменты глиполиза и

ГНГ.

Направление реакций второго субстратного цикла зависит от активности

фосфофруктокиназы и фосфатазы фруктозо-1,6-дифосфата. Активность этих ферментов зависит от концентрации фруктозо-2,6-бисфосфата. Фруктозо-2,6-дифосфат - метаболит, образующийся в незначительных количествах из фруктозо-6-фосфата и выполняющий только регуляторные функции. Образование фруктозо-2,6-дифосфата путѐм фосфорилирования фруктозо-6-фосфата катализирует бифункциональный фермент (БИФ), который катализирует также и обратную реакцию. Однако превращение фруктозо-2,6-бисфосфата в фруктозо-6-фосфат необратимо. В реакции фосфорилирования фруктозо-6-фосфата фермент проявляет киназную активность, а при дефосфорилировании образованного фруктозо-2,6-бисфосфата – фосфатазную (отсюда – название фермента: «бифункциональный» - какой это уровень организации ферментов?).

Киназная активность БИФ проявляется, когда фермент находится в дефосфорилированной форме (БИФ-ОН). Дефосфорилированная форма БИФ характерна для абсорбтивного периода, когда инсулин/глюкагоновый индекс высокий. В этот период количество фруктозо-2,6-дифосфата увеличивается.

При низком инсулин-глюкагоновом индексе, характерном для периода длительного голодания, происходит фосфорилирование БИФ, и он функционирует как фосфатаза. Результат – снижение количества фруктозо-2,6-дифосфата.

Киназную и фосфатазную реакции катализируют разные активные центры БИФ, но в каждом из двух состояний фермента (фосфорилированном и дефосфорилированном) один из активных центров ингибирован. Регуляторное влияние фруктозо-2,6-бисфосфата заключается в том, что он аллостерически активирует фосфофруктокиназу (гликолиз). При этом фруктозо-2,6-дифосфат снижает ингибирующее действие АТФ на этот фермент в абсорбтивном периоде и повышает его сродство к фруктозо-6-фосфату. В то же время фруктозо-2,6-дифосфат ингибирует фруктозо-1,6- дифосфатазу (ГНГ). Итак, в абсорбтивном периоде уровень фруктозо-2,6-дифосфата повышается, что приводит к активации фосфофруктокиназы и ускорению гликолиза.

Результат уменьшения количества фруктозо-2,6-дифосфата в постабсорбтивном периоде – снижение активности фосфофруктокиназы, замедление гликолиза и переключение гликолиза на ГНГ.