Статья: Алгоритм ведения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Алгоритм ведения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Бордин Дмитрий Станиславович, кандидат медицинских наук

ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы

Интерес к гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) определяется ее высокой распространенностью и наблюдающимся ростом заболеваемости. ГЭРБ оказывает существенное влияние на самочувствие и качество жизни. Примерно у 1/3 больных выявляется воспаление дистального отдела пищевода (рефлюкс-эзофагит). У 2% больных рефлюкс-эзофагит осложняется кровотечением, у 7-23%-развитием стриктур пищевода, у 15-20% - пищевода Барретта. Последний в свою очередь осложняется развитием аденокарциномы: в 0,5% случаев в год при низкой степени дисплазии эпителия и в 6% - при дисплазии высокой степени (Allescher H.D., 2002; Nandurkar S., Talley N., 2000). Следовательно, своевременная диагностика и адекватное лечение ГЭРБ являются в том числе и мероприятиями канцеропревенции.

Распространенность ГЭРБ в странах Западной Европы, Северной и Южной Америки составляет 10-20%, в странах Азии - 5% (Bor S. et al., 2005; Dent J. et al., 2005), в Москве - 23,6%, в городах России (исследование МЭГРЕ) - 13,3% (Лазебник Л.Б. и др., 2009).

ГЭРБ - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся забросами (рефлюксом) в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, которые возникают вследствие нарушений моторно-эвакуаторной функции эзофагогастродуоденальной зоны, проявляются симптомами, беспокоящими больного, и/или развитием осложнений (Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний, четвертое Московское соглашение, 2010). Наиболее характерными симптомами ГЭРБ являются изжога и регургитация, а наиболее распространенным осложнением - рефлюкс-эзофагит (Vakil N. et al, 2006).

Диагностика ГЭРБ строится в первую очередь на выявлении и оценке жалоб больного и учете данных эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), рефлюкс-мониторинга пищевода, манометрии пищевода и других инструментальных методов.

Поскольку диагноз ГЭРБ, особенно классического рефлюксного синдрома (эндоскопически негативной ГЭРБ), базируется на выявлении характерных жалоб, их правильная и одинаковая трактовка врачом и больным имеет принципиальное значение. Наиболее сложно и противоречиво понимание термина «изжога». Научное общество гастроэнтерологов России предложило национальное определение: изжога - чувство жжения за грудиной и/или «под ложечкой», распространяющееся снизу вверх, индивидуально возникающее в положении сидя, стоя, лежа или при наклонах туловища вперед, иногда сопровождающееся ощущением кислоты и/или горечи в глотке и во рту, нередко связанное с чувством переполнения в эпигастрии, возникающее натощак или после употребления какого-либо вида твердых или жидких пищевых продуктов, алкогольных или неалкогольных напитков или акта табакокурения (Лазебник Л.Б. и др., 2007). Определенная путаница связана и с терминами «регургитация» и «отрыжка». Под отрыжкой следует понимать отхождение газов из пищевода или желудка через рот (отрыжка воздухом). Если при этом в пищевод, глотку или ротовую полость попадает содержимое желудка, то говорят о регургитации. Наиболее адекватным переводом термина «регургитация» на русский язык является «отрыжка содержимым желудка». Оценив наличие, частоту и условия возникновения изжоги и регургитации, можно установить диагноз у большинства больных. Монреальский консенсус рекомендует обращать внимание не столько на частоту, сколько на факт наличия симптома, вызывающего беспокойство больного (Vakil N. et al., 2006).

Поскольку частота возникновения и выраженность симптомов у больных с рефлюкс-эзофагитом и с эндоскопически негативной формой заболевания не отличаются, каждому больному следует сделать эндоскопию. Эндоскопическое исследование позволяет выявить и оценить изменения в дистальном отделе пищевода, прежде всего рефлюкс-эзофагит. Кроме того, возможно выявление анатомических и функциональных предпосылок к развитию рефлюкса (хиатальная грыжа, недостаточность кардии и т.д.), осложнений, таких как рубцовая стриктура, кровотечение, а также оценить их тяжесть. При подозрении на метаплазию пищевода (пищевод Барретта) и злокачественное поражение проводится множественная биопсия и морфологическое исследование.

Рис. 1. Алгоритм диагностики ГЭРБ врачами первичного звена

В качестве диагностического теста предлагается использование пробного лечения с применением ингибиторов протонной помпы (ИПП) у больных молодого возраста, у которых нет симптомов «тревоги» (Fass R. et al, 1998; Ивашкин В.Т. и др., 2005).

Таким образом, диагностика ГЭРБ у впервые обратившегося больного с изжогой может строиться на выявлении изменений слизистой пищевода и оценке результата теста с ИПП (рис. 1).

Для подтверждения связи симптомов с гастроэзофагеальным рефлюксом используют 24-часовой рефлюкс-мониторинг пищевода (внутрипищеводный рН-мониторинг или комбинированный внутрипросветный многоканальный импеданс-рН-мониторинг).

Наибольшее распространение получил суточный рН-мониторинг пищевода, позволяющий выявить наличие и продолжительность кислого рефлюкса (рН<4,0), оценить его связь с симптомами болезни (типичными и атипичными), клиренс пищевода, а также эффект антисекреторных препаратов. В качестве критерия кислого рефлюкса принято рассматривать снижение внутрипищеводного рН ниже 4,0, исходя из того, что при этом возможно повреждение слизистой пищевода (максимальна активность пепсина желудочного сока) и чаще всего возникают ассоциированные с рефлюксом симптомы.

Тем не менее нередко встречаются больные с изжогой, у которых показатели суточной рН-метрии находятся в пределах нормальных значений (Johnston В.Т. et al., 1994). Одна из причин этого заключается в том, что рефлюкс, вызывающий появление ассоциированных с ним симптомов, может быть не только кислым. Новая технология рефлюкс-мониторинга - комбинированный внутрипросветный многоканальный импеданс-рН-мониторинг - дает возможность наряду с кислыми выявлять слабокислые, слабощелочные, а также жидкие и газовые рефлюксы, определять длительность воздействия желудочного содержимого на слизистую пищевода.

Оценить моторику пищевода, провести дифференциальную диагностику с первичными (ахалазия) и вторичными (при склеродермии, ревматических заболеваниях, сахарном диабете) поражениями пищевода позволяет манометрия пищевода (Бордин Д.С., Валитова Э.Р., 2009).

Основными целями лечения ГЭРБ являются купирование и контроль симптомов заболевания, что обеспечивает улучшение самочувствия и качества жизни больных, лечение и предотвращение осложнений, прежде всего рефлюкс-эзофагита. Для лечения осложнений и контроля симптомов наиболее эффективны ИПП. Они превосходят блокаторы Н2-рецепторов гистамина, прокинетики, цитопротекторы и плацебо как по темпам заживления эрозий при рефлюкс-эзофагите, так и по эффективности контроля симптомов заболевания (Holtmann G. et al., 2004; Van Pinxteren В. et al., 2004). ИПП наиболее эффективно поддерживают эндоскопическую ремиссию ГЭРБ (Donnellan С. et al, 2009). Большинство исследований демонстрирует, что эффективность сопоставимых доз различных ИПП в курсовом лечении ГЭРБ примерно одинакова (Thomson А.В., 2000; Moreira Dias L., 2009).

Лечебный эффект ИПП при ГЭРБ основан на подавления кислотопродукции, следствием чего является уменьшение объема и снижение повреждающего эффекта содержимого, поступающего в пищевод (рефлюктанта), что и создает условия для прекращения симптомов и заживления повреждений слизистой оболочки пищевода (рис. 2). Никакого существенного влияния на моторные нарушения верхних отделов пищеварительного тракта, способствующие возникновению рефлюкса, ИПП не оказывают. Очевидно, что после прекращения их приема происходит восстановление кислотопродукции и нередко все возвращается «на круги своя» - вновь происходит заброс в пищевод содержимого желудка, вызывающего симптомы и/или повреждение слизистой оболочки пищевода. Поэтому значительная часть больных ГЭРБ, если им показана терапия ИПП, будут нуждаться в них длительно, в ряде случаев постоянно, как это происходит, к примеру, при лечении артериальной гипертензии гипотензивными препаратами. И если у больных с эндоскопически негативной формой ГЭРБ возможна терапия «по требованию», то при эрозивной форме заболевания эффективен только постоянный прием ИПП (Расе F. et al., 2007).

Рис. 2. Механизмы лечебного действия ИПП при ГЭРБ

ИПП отличаются по скорости наступления клинического эффекта в первые дни лечения, однако к 2-3-й неделе терапии эти отличия утрачиваются. С учетом того, что ИПП назначаются при ГЭРБ длительно, с нашей точки зрения, важна не столько скорость наступления эффекта, сколько безопасность лечения.

Проблема безопасности имеет два аспекта: безопасность ИПП как класса и безопасность отдельных препаратов. Оставляя первый аспект за рамками данной лекции, отметим, что сам по себе прием ИПП, как кратковременный, так и длительный, даже в случае употребления высоких доз не ассоциирован с увеличением риска развития рака (Исаков В.А., 2004; Бордин Д.С. и др., 2008). Ситуация меняется при наличии у больного инфекции Helicobacter pylori. Получены убедительные данные о лекарственном патоморфозе хронического гастрита, ассоциированного с Н. pylori, при приеме ИПП. Показано, что на фоне значительного и длительного подавления кислотопродукции происходит распространение Н. pylori из антрального отдела на тело желудка. При этом ускоряется развитие атрофического гастрита (Graham D.Y. et al, 2003) и, возможно, рака желудка. Поэтому всем больным ГЭРБ, которым планируется лечение ИПП, необходимо проводить диагностику Н. pylori и при выявлении - эрадикацию (Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний, четвертое Московское соглашение, 2010). Обсуждается возможность повышения риска бактериальных кишечных инфекций, внебольничной пневмонии, остеопороза и переломов. Опубликованные к настоящему времени данные по этим проблемам противоречивы. Поэтому рекомендации сводятся к тому, что больные должны получать ИПП по показаниям и столь длительно, сколько требует клиническая ситуация. При достижении клинического и/или эндоскопического эффекта, если необходимость приема ИПП сохраняется, по возможности следует уменьшать дозу до минимально эффективной (Cote G.A., Howden C.W., 2008).

Прежде чем перейти к обсуждению особенностей отдельных ИПП, напомним, что соляную кислоту вырабатывают париетальные клетки фундального отдела желудка. Итоговый процесс кислотопродукции осуществляется транспортным ферментом Н+/К+-АТФазой (протонной помпой), встроенным в мембрану секреторного канальца. Протонная помпа обеспечивает транспорт протона (Н+) из цитозоля париетальной клетки в просвет секреторного канальца в обмен на ион К+, который осуществляется с затратой энергии АТФ. Ионы Cl- диффундируют из париетальной клетки через специфические хлорные каналы, в просвете секреторного канальца взаимодействуют с протоном, в результате чего образуется соляная кислота (НСl). В межпищеварительный период мембрана секреторных канальцев содержит лишь незначительное количество протонных помп, которые обеспечивают базальную секрецию. При этом большая часть молекул Н+/К+-АТФазы находится в тубуловезикулах цитоплазмы париетальной клетки и не активна. После приема пищи происходит стимуляция кислотопродукции. При этом значительная часть тубуловезикул встраивается в канальцевую мембрану, в результате возрастает количество активных протонных помп, обеспечивающих стимулированную секрецию соляной кислоты, однако и при этом около 1/3 протонных помп остается в тубуловезикулах цитоплазмы (т.е. не активны).

Рис. 3. Химическая структура ИПП

рефлюкс эзофагит эндоскопический

Все современные ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) являются замещенными бензимидазолами, которые отличаются радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах (рис. 3). Препараты ИПП защищены кислотоустойчивой оболочкой, они всасываются в щелочной среде тонкой кишки, с кровотоком проходят через печень и избирательно накапливаются в зонах с низким значением рН в секреторных канальцах париетальных клеток. Здесь происходит превращение молекулы ИПП в химически активную форму - сульфенамид, который образует ковалентную связь с SH-группами цистеинов Н+/К+-АТФазы и необратимо блокирует ее работу. Восстановление кислотопродукции происходит после встраивания в мембрану секреторных канальцев новых протонных помп, свободных от связи с активным ИПП, поэтому продолжительность антисекреторного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп.

Таким образом, все ИПП имеют одинаковый механизм действия, обеспечивающий сходство их клинических эффектов, при этом каждый ИПП имеет особенности фармакокинетики (см. таблицу), определяющие их индивидуальные свойства. Отметим, что показатели фармакокинетики омепразола и эзомепразола увеличиваются в течение первых дней приема препаратов, после чего достигают плато. У лансопразола, пантопразола и рабепразола эти показатели не меняются.

Фармакокинетика ИПП (Yasuda S. et al., 1994; Hubber R. et al., 1996; Andersson T. et al., 1998; Spencer СМ., Faulds D., 2000; Welage L.S., Berardi R.R., 2000)

Время начала и скорость наступления антисекреторного эффекта определяются несколькими факторами. Как отмечено выше, далеко не все протонные помпы обкладочной клетки встроены в мембрану секреторных канальцев (активны), даже в момент стимуляции. ИПП вступает в ковалентную связь и необратимо блокирует только активные помпы. Поскольку все ИПП имеют довольно короткий период полураспада (Т1/2), их антисекреторный эффект развивается сравнительно медленно. Первый прием ИПП ингибирует те протонные помпы, которые активны в данный момент, второй прием - те, которые стали активными после приема первой дозы, и т.д. Этот процесс циклично повторяется до достижения динамического равновесия, когда в среднем к 3-му дню приема ИПП заблокированными оказываются примерно 70% помп (Sachs G. et al, 2007).