Ведущим показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является биодоступность препарата. Наименьшая биодоступность у омепразола: после первого приема она составляет 30-40% и повышается до 60-65% к седьмой дозе. В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80-90%. Это определяет быстрое начало действия лансопразола, выявляемое при рН-мониторинге. Так, по данным многоцентрового исследования «ЛИДЕР», первый прием лансопразола в дозе 30 мг оказывает выраженный антисекреторный эффект, следствием чего является прекращение заброса кислоты в пищевод - нормализация индекса DeMeester. Клинически это проявляется быстрым уменьшением и купированием симптомов (Лазебник Л.Б. и др., 2010). Двойное слепое плацебо-контролируемое мультицентровое исследование эффективности омепразола и лансопразола, проведенное D.O. Castell и соавт. (1996) у 1284 больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом, показало преимущество лансопразола в дозе 30 мг перед омепразолом в дозе 20 мг в скорости уменьшения и купирования симптомов, при этом сроки заживления эрозий пищевода были сходны. Таким образом, большая биодоступность обеспечивает преимущество сопоставимой дозы лансопразола перед омепразолом в купировании симптомов на ранних сроках терапии, которое, впрочем, при длительном приеме утрачивается и не отражается на сроках заживления рефлюкс-эзофагита.
Избирательное накопление и быстрая активация всех ИПП происходят только в кислой среде. Скорость их преобразования в активное вещество при повышении рН зависит от значения рКа для азота в структуре пиридина. Для пантопразола рКа составляет 3, для омепразола, эзомепразола и лансопразола - 4, для рабепразола - 4,9. Это означает, что при рН 1,0-2,0 в просвете секреторных канальцев все ИПП избирательно там накапливаются, быстро превращаются в сульфенамид и действуют одинаково эффективно. При повышении рН трансформация ИПП замедляется: скорость активации пантопразола снижается в 2 раза при рН 3,0, омепразола, эзомепразола и ланзопразола - при рН 4,0, рабепразола - при рН 4,9. Пантопразол практически не превращается в активную форму при рН 4,0, омепразол, эзомепразол и ланзопразол при рН 5,0, когда активация рабепразола еще происходит. Таким образом, пантопразол является наиболее рН-селективным, а рабепразол - наименее рН-селективным ИПП (Moldin I.M., Sachs G., 1998; Bardou M., Martin J., 2008).
Одними авторами способность рабепразола активироваться в широком диапазоне рН рассматривается как его преимущество, поскольку с этим связывают быстрый антисекреторный эффект (Надинская М.Ю., 2004), по мнению других авторов, низкая рН-селективность является его недостатком. Дело в том, что сульфенамиды потенциально способны взаимодействовать не только с SH-группами цистеинов протонной помпы, но с любыми SH-группами организма (Besancon М. et al., 1997). В клетках организма есть органеллы с кислой средой (лизосомы, нейросекреторные гранулы и эндосомы), где рН 4,5-5,0, поэтому они могут быть потенциальными мишенями ИПП. Таким образом, для избирательного накопления именно в секреторных канальцах париетальной клетки рКа ИПП должен быть ниже 4,5 (Лапина Т.Л., 2009). Отличие рН-селективности ИПП обсуждается в качестве патогенетического механизма потенциальных побочных эффектов при длительной терапии ИПП. Так, описана возможность блокирования ими вакуолярной Н+-АТФазы нейтрофилов, что может повысить восприимчивость больного к инфекциям. В частности, на фоне терапии ИПП описано повышение риска внебольничной пневмонии, однако такое осложнение скорее возможно в начальный период приема ИПП, но не при длительном лечении (Sarkar М. et al., 2008).
Следующей важной проблемой безопасности лечения является возможность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Известно, что метаболизм ИПП осуществляется в печени с участием изоформ цитохрома Р-450. В процессе метаболизма происходит снижение их монооксидазной активности, которое лежит в основе межлекарственных взаимодействий. Наибольшее значение придается воздействию на CYP2C19, поскольку он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов. В частности, описано, что в процессе метаболизма омепразол и, частично, лансопразол замедляют метаболизм антипирина, карбамазепина, циклоспорина, диазепама, дигоксина, нифедипина, фенитоина, теофиллина, R-варфарина (Blume Н. et al, 2006). Среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома Р-450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля, что объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола по сравнению с другими ИПП (Cheer S.M. et al., 2003). Поэтому пантопразол предпочтителен у больных, получающих несколько лекарственных препаратов.
Недавно обнаружено и активно исследуется лекарственное взаимодействие ИПП и антиагреганта клопидогрела, широко применяемого при лечении больных ишемической болезнью сердца. По сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой ее комбинация с клопидогрелем значительно снижает частоту возникновения острого инфаркта миокарда (ОИМ). Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим такую терапию, назначают ИПП. Клопидогрел является пролекарством, биоактивация которого опосредована изоферментами цитохрома Р-450, в основном CYP2C19. Поэтому прием ИПП, метаболизируемых этим цитохромом, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогрела.
В 2009 г. были представлены данные, свидетельствующие, что одновременное использование клопидогрела и ИПП значительно повышает риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, к которым относятся инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, необходимость повторных коронарных вмешательств и коронарная смерть. FDA опубликовано сообщение о возможном уменьшении эффекта клопидогрела при приеме ИПП (омепразола) и о нежелательности использования этой комбинации (Сгуег В., 2009). Такой вывод был сделан по результатам нескольких широкомасштабных исследований. Одно из них было проведено среди жителей Онтарио в возрасте 66 лет и старше, которые принимали клопидогрел после выписки из больницы после лечения ОИМ. Основную группу составили 734 больных, умерших или повторно госпитализированных с ОИМ в течение 90 дней после выписки из стационара. Группа контроля состояла из 2057 больных, сопоставимых по возрасту и степени кардиального риска. Было выявлено повышение риска повторного ОИМ на 40% у больных, принимавших клопидогрел и ИПП, за исключением пантопразола. Авторы рекомендовали до появления новых данных сопутствующую терапию клопидогрелом и ИПП, кроме пантопразола, по возможности ограничить (Juurlink D.N. et al., 2009).
В обзоре литературы N.B. Norgard и соавт. (2009) отмечено, что накоплено достаточно данных о значимом лекарственном взаимодействии омепразола с клопидогрелом, для получения сведений относительно взаимодействия с ним других ИПП требуются дальнейшие исследования. При необходимости использования ИПП у больных, принимающих клопидогрел, рекомендовано отдавать предпочтение пантопразолу. В официальном заявлении Европейского медицинского агентства (март 2010 г.) говорится о негативном эффекте и нежелательности совместного приема клопидогрела с омепразолом или эзомепразолом.
Накопленные к настоящему времени сведения позволяют заключить, что особенности метаболизма в системе цитохрома Р-450 обеспечивают пантопразолу наименьший профиль лекарственных взаимодействий, что делает его наиболее безопасным при необходимости приема препаратов для лечения синхронно протекающих заболеваний. Это положение зафиксировано в 4-м Московском соглашении по диагностике и лечению кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (2010).
Поскольку эрозивный рефлюкс-эзофагит выявляется примерно у трети больных ГЭРБ, у остальных заболевание проявляется только ассоциированными с гастроэзофагеальным рефлюксом симптомами (изжогой и регургитацией), которые беспокоят, ухудшают самочувствие, качество жизни, но не сопровождаются изменениями слизистой оболочки пищевода. Известно, что у большинства пациентов вне зависимости от того, получают они лечение или нет, заболевание не склонно к прогрессированию (Vakil N. et al., 2006). Таким образом, целью лечения ГЭРБ у значительной части больных являются купирование и контроль симптомов, что обеспечивает нормализацию самочувствия и качества жизни.
Для контроля симптомов наиболее эффективны ИПП, но они не предназначены для быстрого купирования симптомов. Первый прием ИПП полностью купирует изжогу лишь у 30% больных, при этом у большинства из них в течение первых 2 дней лечения изжога не уменьшается (McQuaid K.R., Laine L., 2008). Препаратами скорой помощи при изжоге являются антациды и альгинаты. Эффект антацидов связан с химической инактивацией агрессивных компонентов содержимого желудка, поступившего в пищевод. Альгинаты физически препятствуют возникновению гастроэзофагеального рефлюкса за счет образования гелевого барьера (рафта) на поверхности содержимого желудка, т.е. оказывают антирефлюксный эффект. Альгинат приносит облегчение изжоги в среднем через 66,1 с и купирует ее в среднем через 3,6 мин (Бордин Д.С. и др., 2009). Альгинаты действуют столь же быстро, как антациды, но продолжительность их эффекта значительно больше (Chevrel В., 1980). Структура рафта может оставаться в желудке до 4 ч при условии приема препарата через 30 мин после еды (Mandel K.G. et al., 2000). Быстрое наступление и значительная продолжительность антирефлюксного эффекта, а также отсутствие системного действия позволяют использовать альгинаты для монотерапии у больных ГЭРБ, что показано многоцентровым исследованием «ВИА АПИА» (Лазебник Л.Б. и др., 2010). В ходе этого исследования отработана тактика ведения больных с изжогой, впервые обратившихся к врачу. Выше указывалось, что каждому такому больному необходимо провести эндоскопическое исследование. Как правило, в день обращения к врачу это сделать трудно. Альгинат быстро устраняет симптомы, но в отличие от ИПП не препятствует последующей диагностике Helicobacter pylori и, при необходимости, эрадикации. Это позволяет рекомендовать альгинаты в качестве препаратов выбора для инициального лечения впервые обратившихся больных на диагностическом этапе. Если при последующей эндоскопии будет верифицирована эндоскопически негативная форма ГЭРБ, а назначенное лечение избавит больного от симптомов, его следует продолжить в качестве патогенетической терапии. Больному рефлюкс-эзофагитом следует назначить ИПП, после 6-8-недельного курса и достижения эндоскопической ремиссии лечение может быть продолжено минимально эффективной дозой ИПП или альгинатом.
Таким образом, для быстрого купирования симптомов ГЭРБ следует использовать антациды и альгинаты. Для лечения рефлюкс-эзофагита и контроля симптомов ГЭРБ наиболее эффективны ИПП. Эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ сходна. На ранних сроках терапии определенные преимущества в скорости наступления эффекта имеет лансопразол, что потенциально повышает приверженность больного к лечению. Вместе с тем, поскольку ИПП при ГЭРБ назначаются длительно, большее значение имеет не столько скорость наступления эффекта, сколько безопасность лечения. Наибольшая рН-селективность и наименьший профиль лекарственных взаимодействий пантопразола обеспечивают его безопасность при длительном приеме, особенно в условиях необходимости лечения сопутствующей патологии (полифармации).