Автореферат: Антиатерогенные эффекты симвастатина, эзетимиба и их комбинации натощак и после пищевой жировой нагрузки у больных коронарной болезнью сердца с гиперлипидемией

Этап А (II визит) - монотерапия (длительность 12 недель). 1 группе (n=15) назначали эзетимиб в дозе 10 мг/сут; 2 группе (n=15) - Зокор в дозе 20 мг/сут; 3 группе (n=15) - Симло в дозе 20 мг/сут. Доза препаратов была постоянной и не менялась на этапе А.

Этап Б (III визит) - комбинированная терапия (продолжительность 12 недель). 1 группа - эзетимиб 10 мг/сут + Симло 10 мг/сут; 2 группа - Зокор 10 мг/сут + эзетимиб 10 мг/сут; 3 группа - Симло 20 мг/сут + эзетимиб 5мг/сут. Общий срок наблюдения - 24 недели.

Всем больным на II визите и больным 1 и 2 группы на III визите выполнялся тест с ЖН.

Клиническая характеристика больных. По клинико-демографическим показателям и исходному уровню липидов пациенты не различались. Средний возраст пациентов составил 61,1±1,1 г. Из них 69% имели перенесенный в анамнезе ИМ, 29% - проведено оперативное вмешательство по реваскуляризации миокарда (аортокоронарное шунтирование либо баллонная ангиопластика). 80% страдали АГ, из них 14% ранее перенесли нарушение мозгового кровообращения. У 62% больных выявлена ГЛП IIа типа, у 38% - ГЛП IIв типа.

Характеристика препаратов, используемых в исследовании. В работе применяли эзетимиб (Эзетрол®, MSD, США - Schering Plough, Бельгия), оригинальный симвастатин - препарат Зокор (MSD, США) и генерический симвастатин - препарат Симло (IPCA, Индия). Эзетимиб и его активный метаболит (эзетимиба глюкуронид) избирательно ингибируют трансэпителиальный транспорт экзогенного ХС в кровоток в районе щеточной каймы тонкого кишечника. Симвастатин - полусинтетическое производное ловастатина - селективный ингибитор ГМГ-коА редуктазы - фермента, катализирующего лимитирующую стадию биосинтеза ХС. Представляет собой неактивный лактон, после всасывания путем гидролиза в гепатоцитах превращающийся в фармакологически активный метаболит.

Методы обследования.

Сбор анамнеза, физикальное обследование: осмотр, измерение АД, ЧСС, определение веса, роста. Расчет ИМТ по формуле: вес в кг/ (рост в м)2. В период исследования осуществлялось наблюдение за состоянием и клиническими событиями, связанными с лечением.

Стандартная ЖН по модифицированной методике Patsch JR, 1983: прием натощак в течение 5 минут 20% сливок в среднем 644,58±16,25г (из расчета 65 г эмульгированного жира на 1 м.кв. поверхности тела) с 50 г белого хлеба. Калорийность ?1300 ккал. Точки забора образцов крови: 1 - натощак; 2 - через 3 ч после ЖН; 3 - через 6 ч после ЖН. Сыворотку крови, взятую из локтевой вены, получали центрифугированием цельной крови в течение 20 минут при 2500 об/мин и температуре 4°С. Концентрацию ХС и ТГ (ммоль/л) измеряли на автоанализаторе “Airon-200” (Италия) с помощью ферментативных наборов “Human” (Германия). Уровень ХС ЛВП (ммоль/л) - после осаждения ЛП, содержащих апо В. Уровень ХС ЛНП (ммоль/л) вычисляли по формуле Friedwald WT., ХС не-ЛВП - по формуле ХС не-ЛВП = общий ХС - ХС ЛВП. В условиях ЖН уровень ХС ЛНП не определяли. Концентрацию апо АI и апо В (в мг/дл) измеряли натощак методом иммунонефелометрии на автоанализаторе “Behring Nephelometer Analiser” (Германия). Стандартизацию и контроль качества определения содержания липидов осуществляли в соответствии с требованиями Федеральной системы внешней оценки качества клинических лабораторных исследований.

Концентрацию общих ФЛ ЛВП (мг/дл) натощак и через 6 часов после ЖН определяли в супернатанте после осаждения из сыворотки крови апо В-содержащих ЛП химическим методом. Индивидуальные ФЛ (%) - ФХ, ЛФХ, СМ, ФЭ, КЛ - разделяли при помощи метода тонкослойной хроматографии.

Уровень СРБ (мг/дл) определяли высокочувствительным методом иммунонефелометрии, содержание ЛП(а) (в мг/дл) оценивали методом «ракетного» иммуноэлектрофореза на приборе Multiphore 2117 (Швеция). ХС- акцептирующую способность сыворотки крови анализировали с использованием культуры клеток по методу de la Llera Moya с соавт.

Концентрацию глюкозы (мг/дл) измеряли глюкозооксидазным методом диагностическим набором Диаком Глюкоза ГО 200 («Диаком ВНЦМДЛ»), активность КФК, АСТ, АЛТ (ед/л) - методом оптимизированного кинетического анализа на автоанализаторе «Airone 200» (Италия) в соответствии с рекомендациями IFCC и DGKC.

Статистический анализ.

При статистической обработке использовали стандартные алгоритмы вариационной статистики с помощью пакета статистических программ SAS. Непрерывные величины представлены в виде средних арифметических значений (М) и ошибки среднего (±m). Достоверность оценивалась по t-критерию Стьюдента для парных измерений. Различия, при которых p<0,05, рассматривались как статистически значимые.

РЕЗУЛЬТАТЫ

I часть исследования. Сравнение влияния разных препаратов симвастатина на показатели липидного спектра крови натощак.

На фоне приема Зокора в дозе 20-40 мг/сут отмечено снижение липидов: ОХС на 24,7% (p<0,001), ХС ЛНП на 34,5%(p<0,001), ТГ на 10,8% (p<0,01) от исходной величины. Уровень ХС ЛВП повысился на 9,2% (p<0,01). Коэффициенты атерогенности - КА1 и КА2 снизились на 28,8% и 38,2% соответственно (p<0,001). В группе Симло через 12 недель также отмечено снижение от исходного среднего уровня ОХС на 26,8% и ХС ЛНП на 35% (p<0,001), ТГ на 11,9% (p<0,01). Концентрация ХС ЛВП достоверно не менялась. КА1 и КА2 на фоне приема Симло снизились на 23,7% и 32,3% соответственно (p<0,001). Различие между группами отмечены только во влиянии на уровень ХС ЛВП (таблица 1).

Таблица 1. Динамика уровней липидов и ЛП сыворотки крови через 12 недель лечения препаратами симвастатина - Зокор и Симло в дозе 20 - 40 мг/день (M±m).

Примечание: сравнение показателей до и после лечения: * p<0,05 ** p<0,01 ***p<0,001 нд - недостоверно, ? - изменения показателя

Был проведен сравнительный анализ гиполипидемической активности препаратов симвастатина в зависимости от исходной концентрации липидов.

Пациенты были подразделены на больных с исходно нормальным (<1,7 ммоль) и повышенным (?1,7 ммоль/л) содержанием ТГ в сыворотке крови (рисунок 1). Отмечено различие во влиянии терапии Зокором и Симло в дозе 20 - 40 мг/сут на уровень ХС ЛВП и КА1, достигшее достоверности у пациентов с исходно нормальной концентрацией ТГ. Различий между группами в степени снижения ОХС, ХС ЛНП, ТГ не отмечено.

А. нормоТГ (<1,7 ммоль/л) Б. гиперТГ (? 1,7 ммоль/л) * p<0,05 сравнение между подгруппами

Рис. 1. Сравнение изменения уровней липидов (в %) сыворотки крови через 12 недель лечения Зокором и Симло в дозе 20-40 мг/сут в зависимости от исходной концентрации ТГ

При сравнении эффективности препаратов симвастатина в дозе 20-40 мг/сут в зависимости от исходного содержания ХС ЛНП пациентов распределили на имевших исходно высокий (?4, 2 ммоль/л) и умеренно повышенный (<4,2 ммоль/л) его уровень (рисунок 2). Достоверных различий в степени снижения ОХС, ТГ, ХС ЛНП и КА1 между группами больных, принимавших Зокор и Симло в дозе 20 - 40 мг/сут, не отмечено. При этом уровень ХС ЛВП на фоне терапии Зокором повышался (на 12,7%, p<0,05), а на приеме Симло не менялся с достоверностью различий у больных с исходно умеренной гиперХС.

А. умеренная гиперХС (<4,2 ммоль/л) Б. выраженная гиперХС (? 4,2 ммоль/л)

* p<0,05 сравнение между подгруппами.

Рис 2. Сравнение изменения уровней липидов (в %) крови через 12 недель лечения Зокором и Симло в дозе 20-40 мг/сут в зависимости от исходной концентрации ХС ЛНП.

Была оценена эффективность терапии Зокором и Симло в дозе 20 - 40 мг/сут в зависимости от исходного уровня ХС ЛВП (низкий ?1,0 ммоль/л и нормальный >1,0 ммоль/л) (рисунок 3). Отмечено повышение содержания ХС ЛВП при его исходно низкой концентрации как на фоне приема Зокора (24,4%, p<0,001), так и Симло (14,8%, p<0,001), более выраженное, хотя и недостоверно в группе Зокора. В то же время, при исходно нормальном уровне ХС ЛВП терапия Симло вызывала его снижение (на 7,6%, p<0,01), тогда как прием Зокора его не изменял. Различий в динамике остальных показателей не выявлено.

А. нормальный уровень ХС ЛВП(? 1,0 ммоль/л) Б. низкий уровень ХС ЛВП (<1,0ммоль/л)

* p<0,05 сравнение между группами

Рис.3. Сравнение изменений уровней липидов (в %) сыворотки крови через 12 недель лечения Зокором и Симло в дозе 20-40 мг/день в зависимости от исходного уровня ХС ЛВП

II часть исследования. Влияние эзетимиба, препаратов симвастатина при монотерапии и в комбинации на показатели липид-транспортной системы крови натощак.

Через 12 недель монотерапии эзетимибом в дозе 10 мг/сут отмечено снижение уровней ОХС на 20% (p<0,001), ТГ на 24,7% (p<0,01), ХС ЛНП на 25,6% (p<0,001) и апо В на 21% (p<0,001). КА1 и КА2 снизились на 20% и 26% соответственно (p<0,001, каждый), АПИ на 15% (p<0,05). Концентрация ХС ЛВП и апо АI не изменялась (таблица 2).

Таблица 2.Динамика уровней липидов, ЛП и апопротеинов сыворотки крови натощак на монотерапии эзетимибом 10 мг/сут и его комбинации с Симло 10 мг/сут (M±m).

Примечание: * p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001 нд - недостоверно

Добавление к эзетимибу 10 мг/сут Симло в дозе 10 мг/сут привело к усилению эффекта и понижению от исходного уровней ОХС на 34% , ХС ЛНП на 43,4%, апо В на 36,6%, ТГ на 32,4%, КА1 на 34%, КА2 на 44%, АПИ на 33,6% (p<0,001, каждый показатель). Концентрация ХС ЛВП и апо АI на фоне комбинированной терапии не изменялась.

На фоне лечения больных КБС Зокором 20 мг/сут через 12 недель отмечалось снижение уровней ОХС на 21% (p<0,001), ХС ЛНП на 30,4% (p<0,001), и апо В на 28,6% (p<0,001) и относительных показателей атерогенности: КА1 на 28% (p<0,001), КА2 на 28,7% (p<0,001), АПИ на 29,4% (p<0,001). Концентрация ТГ, ХС ЛВП и апо АI достоверно не изменялись (таблица 3). Последующее добавление к Зокору, доза которого была снижена вдвое до 10 мг/сут, стандартной дозы эзетимиба 10 мг/сут привело к усилению гиполипидемического эффекта. Понизились от исходного уровни ОХС (31,7%, p<0,001), ХС ЛНП (44,3%, p<0,001), апо В (36,9%, p<0,001), индексы атерогенности: КА1 (37%, p<0,001), КА2 (48,8%, p<0,001), АПИ (37,6%, p<0,001). Отмечено повышение концентрации ХС ЛВП на 7% (p<0,01) на фоне данной комбинированной терапии.

Таблица 3. Динамика уровней липидов, ЛП и апопротеинов сыворотки крови натощак на монотерапии Зокором 20 мг/сут и комбинации Зокора 10 мг/сут с эзетимибом 10 мг/сут (M±m).

Примечание: * p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001 нд - недостоверно

Через 12 недель на фоне монотерапии Симло в дозе 20 мг/сут снизились уровни ОХС (28,5%, p<0,001), ТГ (20%, p<0,05), ХС ЛНП (36,5%, p<0,001) и апо В (34,7%, p<0,001) (таблица 4). Концентрация ХС ЛВП не изменялась, уровень апо АI снизился на 8% (p<0,05). Коэффициенты КА1 и КА2 снизились на 29,8% и 37,4% соответственно (p<0,001 каждый), АПИ на 27,3% (p<0,01).

Дальнейшее присоединение к Симло 20мг/сут эзетимиба в уменьшенной дозе 5 мг/сут, также выявляло выраженное снижение уровней атерогенных липидов и ЛП: ОХС (39%, p<0,001), ТГ (31,5%, p<0,01), ХС ЛНП (49%, p<0,001) и апо В (43%, p<0,001), а также коэффициентов КА1 на 38,7%, КА2 на 49,2% и АПИ на 37,3% (p<0,001 каждый). Концентрация ХС ЛВП достоверно не изменялась.

Таблица 4. Динамика уровней липидов, ЛП и апопротеинов сыворотки крови натощак после монотерапии Симло 20 мг/сут и его комбинации с эзетимибом 5 мг/сут (M±m).