Стандартная пищевая ЖН является тестом для определения толерантности к экзогенным жирам и выявления латентных атерогенных сдвигов в липид-транспортной системе, при этом у больных КБС выявляется синдром нарушенной толерантности к экзогенным жирам, реализуемый в атерогенную постпрандиальную ГЛП. До медикаментозного вмешательства, после ЖН уровень ОХС и ХС не-ЛВП оставался стабильно повышенным, уровень ТГ через 3 часа возрастал в 1,5 - 1,7 раза, а через 6 часов - в 2,2 - 2,4 раза от исходного уровня натощак. После 12 недельной монотерапии как эзетимибом, так и препаратами симвастатина Зокором или Симло отмечен сдвиг показателей атерогенности сыворотки крови после ЖН в сторону антиатерогенной направленности, о чем свидетельствовало уменьшение концентрации ОХС, ХС не-ЛВП и КА1 в сыворотке крови. Дальнейшее комбинирование Зокора 10мг/сут с эзетимибом 10мг/сут и Симло 10 мг/сут с эзетимибом 10 мг/сут вызывало более выраженное редуцирование степени атерогенных проявлений постпрандиальной дислипидемии. При этом характер динамики изучаемых показателей на ЖН не менялся. Концентрация ХС ЛВП на ЖН как на фоне монотерапии, так и при комбинировании препаратов оставалась стабильной. Терапия эзетимибом и препаратами симвастатина как в монотерапии, так и при их комбинировании в разных дозах вызывала повышение толерантности липид-транспортной системы к воздействию пищевых жиров, на что указывало в том числе повышение уровня общих ФЛ ЛВП в ответ на ЖН. Таким образом, были обнаружены благоприятные сдвиги в системе ЛП на фоне гиполипидемической терапии двумя препаратами симвастатина и эзетимибом после приема жирной пищи, более выраженные на комбинированном лечении.
Изменения состава индивидуальных ФЛ ЛВП при приеме препаратов симвастатина отсутствовало. Выявлено снижение уровня ФХ (лецитина) на фоне терапии эзетимибом 10 мг/сут, возможно связанное с ингибированием всасывания не только ХС, но и ФХ в тонком кишечнике, что требует дальнейшего изучения, хотя количественных изменений частиц, составляющих ЛВП (общие ФЛ, апо АI) не отмечено. На фоне терапии Симло 20 мг/сут отношение ХС ЛВП/апо АI, характеризующее загруженность частиц ЛВП холестерином достоверно увеличилось и сохранялось повышенным после комбинирования его с эзетимибом 5 мг/сут. В других группах таких изменений не наблюдалось. Была отмечена стабильность ХС - акцептирующей способности сыворотки крови на фоне монотерапии эзетимибом и препаратами симвастатина и их комбинировании, что свидетельствует об отсутствии негативного влияния на систему обратного транспорта ХС.
Одной из задач настоящего исследования являлось определение дополнительного эффекта по коррекции спектра ЛП, который дает присоединение к терапии статином эзетимиба в низкой дозе 5 мг/сут, т.е. в два раза меньше стандартно рекомендуемой.
При анализе литературных данных, посвященных оценке эффективности монотерапии эзетимиба 10 мг/сут и его комбинации с различными дозами симвастатина (10, 20, 40 и 80 мг) регистрировалось снижение уровня ХС ЛНП в среднем на 17-19% (монотерапия) и до 44,8 - 60,2% (при комбинированной терапии). При этом добавление эзетимиба к статину вызывало дополнительное снижение ХС ЛНП на 17-19% независимо от дозы статина. Оценка эффективности комбинирования эзетимиба в дозе 5 мг/сут со статином до настоящего времени не проводилась. В настоящем исследовании при различных вариантах комбинированной терапии (эзетимиб 10мг/сут + Симло 10мг/сут, Зокор 10 мг/сут + эзетимиб 10мг/сут и Симло 20 мг/сут + эзетимиб 5 мг/сут) отмечено одинаковое, статистически недостоверное между группами, снижение ХС на 34%, 32% и 39% соответственно, ХС ЛНП на 43%, 44% и 49% соответственно. Снижение ТГ на 32% отмечено при комбинировании эзетимиба и Симло в разных дозах, при комбинации эзетимиба и Зокора снижение ТГ составило -16% (p<0,01 в сравнении с двумя другими комбинациями), что, вероятно, связано с более низким исходным содержанием ТГ у пациентов этой группы.
Проведенные исследования эффективности комбинированного ингибирования ХС (синтеза и абсорбции) статином и эзетимибом легли в основу рекомендаций по использованию эзетимиба в дозе 10 мг/сут в дополнение к монотерапии статином для достижения целевого уровня ХС ЛНП <2,5 ммоль/л. В настоящей работе на фоне комбинированной терапии эзетимиб 10мг/сут+Симло10мг/сут целевых значений ХС ЛНП достигли 10 больных (67%). На комбинации Зокор 10мг/сут с эзетимибом 10мг/сут - 9 больных (60%), а при комбинировании Симло 10мг/сут с эзетимибом 5мг/сут - 12 больных (79%). При этом комбинирование симвастатина (Симло либо Зокора) в стартовой дозе 10 мг/сут с эзетимибом 10 мг/сут, как и использование низкой дозы эзетимиба 5 мг/сут со средней дозой симвастатина Симло 20 мг/сут давало одинаковое дополнительное снижение уровня ОХС на 15 - 17%, ХС ЛНП на 13 - 17% в сравнении с монотерапией. Известно, что удвоение дозы статина приводит в среднем к дополнительному понижению уровня ХС ЛНП на 6% -8%. Значит полученный в настоящей работе эффект дополнительного 13% снижения ХС ЛНП при добавлении эзетимиба 5 мг/сут к симвастатину равен эффекту двукратного увеличения дозы статина. Отсутствие достоверной разницы в снижении уровня ОХС, ХС ЛНП и апо В при комбинировании эзетимиба 5мг/сут с Симло 20мг/сут, Зокора 10мг/сут с эзетимибом 10мг/сут и эзетимиба 10мг/сут с Симло 10мг/сут дает нам возможность говорить об эквивалентности антиатерогенных эффектов этих комбинаций.
Таким образом, комбинированная терапия эзетимибом м препаратами симвастатина позволяет получить более выраженное уменьшение содержания ХС ЛНП плазмы крови, чем монотерапия любым из этих препаратов, что обусловлено двойным ингибированием вследствие их взаимодополняющего влияния на экзогенный и эндогенный источники ХС.
ВЫВОДЫ
1. У больных коронарной болезнью сердца с гиперхолестеринемией генерик симвастатина - препарат Симло® при 12 недельном применении в дозе 20 - 40 мг/сут (средняя доза 27,3 ±1,3 мг) показал сопоставимую с оригинальным симвастатином препаратом Зокор® гиполипидемическую активность, снижая концентрации общего холестерина на 27% и холестерина липопротеидов низкой плотности на 35%. Эффективность Симло во влиянии на атерогенные фракции липидов не зависела от степени выраженности гиперлипидемии, при этом в отличие от Зокора отмечено снижение холестерина липопротеидов высокой плотности у больных с исходно нормальным его уровнем и повышение при гипоальфахолестеринемии.
2. Лечение Эзетимибом (Эзетрол®) в дозе 10 мг/сут через 12 недель привело к снижению уровней атерогенных липидов (общего холестерина на 20% и холестерина липопротеидов низкой плотности на 25%). Эзетимиб не влиял на концентрацию холестерина липопротеидов высокой плотности.
3. Монотерапия эзетимибом (Эзетрол) и симвастатином (Зокором и Симло) их комбинация в разных дозах уменьшает выраженность проатерогенных нарушений в липид-транспортной системе крови не только натощак, но и в постпрандиальный период после однократной пищевой жировой нагрузки.
4. Коррекция гиперлипидемии с использованием одновременной блокады синтеза холестерина генериком симвастатина Симло в сочетании с блокадой эзетимибом (Эзетрол) его всасывания в кишечнике одинаково высоко эффективна как при использовании стартовой дозы статина 10мг/сут со стандартной дозой эзетимиба 10мг/сут, так и при комбинации средней дозы статина 20мг/сут с низкой дозой эзетимиба 5мг/сут.
5. Изменений активности обратного транспорта холестерина на фоне лечения препаратами симвастатина и эзетимиба и их комбинации не наблюдалось, то есть свойство липопротеидов высокой плотности плазмы крови акцептировать холестерин из периферических клеток в культуре не ухудшалось.
6. На фоне монотерапии эзетимибом, препаратами симвастатина концентрация общих фосфолипидов липопротеидов высокой плотности натощак оставалась стабильной. Отмечено благоприятное изменение характера реакции общих фосфолипидов на жировую нагрузку с повышением их уровня к 6 часу при монотерапии препаратами симвастатина (Симло и Зокором) и комбинировании эзетимиба (Эзетрол) 10 мг/сут с Симло 10 мг/сут, что свидетельствует об усилении функциональной активности частиц липопротеидов высокой плотности.
7. У пациентов с исходно повышенной концентрацией С-реактивного белка (>2,0 мг/дл) произошло его снижение на 38% (p<0,05) на фоне монотерапии статинами (Зокором или Симло в дозе 20 мг), чего не было отмечено на фоне монотерапии эзетимибом (Эзетролом).
8. Выявлена хорошая переносимость эзетимиба (Эзетрол) и препаратов симвастатина Зокора и Симло как в монотерапии, так и при комбинировании в различных дозах; изменения средних уровней биохимических показателей не выходили за пределы верхней границы нормы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У пациентов с ГЛП возможно использование генерика симвастатина - препарата Симло, который не только эффективно корригирует ГЛП натощак, но и в постпрандиальный период, снижая уровни атерогенных фракций липидов.
2. У больных КБС с сопутствующей ГЛП целесообразно применение комбинированной гиполипидемической терапии с блокадой синтеза холестерина ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и подавлением его кишечной абсорбции эзетимибом, что позволит добиться более эффективной коррекции нарушений в липид-транспортной системе, в т.ч. в постпрандиальный период.
3. В клинической практике для коррекции ГЛП у больных КБС одинаково высоко эффективно комбинированное лечение как симвастатином в низкой дозе 10мг/сут с эзетимибом в стандартной дозе 10 мг/сут, так и использование сниженной вдвое низкой дозы эзетимиба 5 мг/сут с симвастатином в средней дозе 20 мг/сут.
4. Использование эзетимиба с симвастатином в качестве комбинированной гиполипидемической терапии эффективный, хорошо переносимый, перспективный метод нормализации нарушений в системе транспорта холестерина.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
1. Бубнова М.Г. Перова Н.В., Зейнапур А.А., Мелькина О.Е Влияние эзетимиба в виде монотерапии и в комбинации с симвастатином на показатели липидного спектра крови у больных КБС с гиперхолестеринемией. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям».// Москва, 2006, 0119.
2. Зейнапур А.А. Бубнова М.Г., Чудакова И.В, Мелькина О.Е. Влияние симвастатина на уровень липидов и липопротеидов крови натощак и после жировой нагрузки у больных коронарной болезнью сердца и гиперлипидемией. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям».// Москва, 2006, 0352.
3. Зейнапур А.А. Бубнова М.Г., Перова Н.В. Влияние симвастатина в виде монотерапии и в комбинации с эзетимибом на показатели липидного спектра крови после жировой нагрузки у больных КБС с гиперхолестеринемией. Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома».// Москва, 2006, 49.