Автореферат: Антиатерогенные эффекты симвастатина, эзетимиба и их комбинации натощак и после пищевой жировой нагрузки у больных коронарной болезнью сердца с гиперлипидемией

Примечание: * p<0,05 **p<0,01 ***p<0,001 нд - недостоверно

При сравнении комбинированной терапии на основе препаратов эзетимиба и симвастатина - эзетимиб 10мг/сут с Симло 10мг/сут, эзетимиб 10мг/сут с Зокором 10мг/сут и эзетимиб 5мг/сут с Симло 20мг/сут достоверных различий в динамике липидов и ЛП не выявлено (рисунок 7).

Рис. 7. Сравнение процентного изменения уровней липидов и ЛП сыворотки крови натощак при комбинированной терапии эзетимибом и препаратами симвастатина - Зокором и Симло

Липопротеин (а). Изменений концентрации ЛП (а), известного фактора развития атеротромбоза, на фоне монотерапии эзетимибом и препаратами симвастатина выявлено не было. На фоне комбинированной терапии эзетимиба 10мг/сут с Зокором 10мг/сут зафиксировано повышение его уровня на 30% (p<0,05). Динамики ЛП(а) на фоне комбинированной терапии эзетимиба с генериком симвастатина - препаратом Симло в разных дозах не выявлено.

Воздействие эзетимиба и препаратов симвастатина при моно- и комбинированной терапии на функциональную активность ЛВП.

При исследовании влияния моно- и комбинированной терапии эзетимибом, Зокором и Симло на уровень общих ФЛ ЛВП достоверных изменений их концентрации натощак не зафиксировано. В группе эзетимиба было отмечено снижение доли ФХ на 6% (p<0,05) и увеличение доли КЛ в 2 раза (p<0,01). Процентное содержание других ФЛ в этой группе не менялось. В группах Зокора и Симло изменений индивидуального состава ФЛ ЛВП через 12 недель монотерапии не выявлено. Отношение ФХ/ЛФХ, определяющее функциональную активность ЛВП во всех трех группах не менялось. Отношение ХС ЛВП/ФЛ ЛВП оставалось стабильным. Загруженность частиц ЛВП ХС, выраженная отношением ХС ЛВП/апо АI увеличилась в группе Симло на монотерапии на 9% и сохранялась на достигнутом уровне при комбинировании Симло 20 мг/сут с эзетимибом 5 мг/сут (p<0,01). В группах эзетимиба и Зокора как в монотерапии, так и в комбинации достоверно значимых изменений данного коэффициента отмечено не было.

ХС-акцептирующая способность. Во всех трех группах больных, получавших эзетимиб и препараты симвастатина в виде моно- и комбинированной терапии изменений способности сыворотки крови акцептировать ХС из клеток гепатомы крысы линии Fu 5FH in vitro не наблюдалось. Зависимости обратного транспорта ХС от исходного содержания ХС ЛВП (высокий и низкий уровень) во всех трех группах выявлено не было.

Влияние гиполипидемической терапии на постпрандиальную ГЛП (после однократной ЖН)

Исходно у больных КБС с ГЛП отмечались проатерогенные нарушения в системе транспорта липидов в постпрандиальный период в виде стабильно высокого уровня ОХС и ХС не-ЛВП с нарастанием ТГ к 3 - 6 часу и снижением концентрации ХС ЛВП к 6 часу ЖН.

На фоне монотерапии эзетимибом в дозе 10 мг/сут отмечено снижение к 3 и 6 часу ЖН уровня ОХС на 22% и 19% соответственно (p<0,001), ХС не-ЛВП на 23% и 19% (p<0,01) соответственно (рисунок 4). Концентрация ТГ снизилась к 6 часу ЖН на 19% (p<0,05). Уровень ХС ЛВП не менялся.

** p<0,001 *p<0,05 сравнение с уровнем на визите I 0 - натощак, 3 ч - 3 час ЖН, 6ч - 6 час ЖН

Рис. 4. Динамика уровней липидов сыворотки крови в условиях ЖН после монотерапии эзетимибом 10 мг/сут и его комбинации с Симло 10 мг/сут.

При комбинировании эзетимиба 10 мг/сут с Симло 10 мг/сут отмечено усиление эффекта в виде более выраженного снижения ОХС к 3 и 6 часу ЖН до 32%, (p<0,001) и 31% (p<0,001). Такая же тенденция к 6 часу ЖН отмечена и для ТГ (-24%, p<0,05), ХС не-ЛВП (39%, p<0,001) и КА1 (30%, p<0,01). При этом характер реакции показателей на ЖН как при монотерапии эзетимибом, так и при комбинированной терапии его с Симло оставался прежним.

На фоне монотерапии Зокором в дозе 20 мг/сут произошло такое же, как и натощак снижение уровня ОХС к 3 и 6 часу ЖН на 23% (p<0,001) с сохранением исходного характера реакции (рисунок 5). Изменений концентрации ТГ на ЖН и характера постпрандиальной кривой не выявлено. ХС ЛВП к 3 и 6 часу ЖН достоверно не отличался от исходных величин. Проатерогенные фракции липидов - ХС не-ЛВП на фоне монотерапии сохранялись стабильно сниженными к 6 часу ЖН ( на 30%, p<0,001), как и КА1 (-30%, p<0,001). При дальнейшем комбинировании Зокора в дозе, сниженной до 10 мг/сут, с эзетимибом в стандартной дозе 10 мг/сут концентрация ОХС к 3 и 6 часу ЖН сохранялась, как и натощак на пониженном уровне - 34 и 32% (p<0,001), что дало дополнительный к монотерапии эффект снижения 14% - 12% (p<0,01) соответственно. Содержание ХС не-ЛВП на 3 и 6 часах ЖН оставалось устойчиво пониженным до 42% по сравнению с уровнем до лечения (p<0,001), как и отношение КА1 (-39%, p<0,001). Концентрация ТГ и ХС ЛВП, как и характер их динамики на ЖН достоверно не менялся.

** p<0,001 - сравнение с уровнем на визите I. 0 - натощак , 3 ч - 3 час ЖН, 6 ч - 6 час ЖН

Рис.5. Динамика уровней липидов сыворотки крови в условиях ЖН после монотерапии Зокором 20 мг/сут и комбинации Зокора 10 мг/сут с эзетимибом 10 мг/сут.

На фоне монотерапии Симло в дозе 20 мг/сут уровень ОХС на ЖН снизился в такой же степени, что и натощак (на 30%, p<0,001) без изменения характера постпрандиальной реакции (рисунок 6). Достоверной динамики ТГ и ХС ЛВП на ЖН не отмечено. Концентрация ХС не-ЛВП и величина КА1 к 6 часу ЖН сохранялись пониженными на 37% и 32% соответственно (p<0,001). Тест с ЖН в группе Симло на фоне комбинированной терапии с эзетимибом 5 мг/сут не проводился.

*p<0,05 **p<0,001 - сравнение с уровнем на визите I; 0 ч - натощак, 3 ч - 3 час ЖН, 6 ч - 6 час ЖН

Рис. 6. Динамика уровней липидов сыворотки крови в условиях ЖН после монотерапии Симло 20 мг/сут.

Исходно до терапии на I визите концентрация общих ФЛ ЛВП к 6 часу ЖН снижалась. При назначении эзетимиба и препаратов симвастатина Зокора и Симло в качестве моно- и комбинированной терапии изменилась реакция общих ФЛ ЛВП на ЖН. При монотерапии эзетимиба 10 мг/сут и последующем комбинировании эзетимиба 10мг/сут с Симло 10мг/сут отмечено повышение их концентрации на 8% и 12% соответственно (p<0,05) к 6 часу ЖН. Достоверной динамики отношения ХС ЛВП/ФЛ ЛВП на ЖН на фоне терапии эзетимибом как в монотерапии 10 мг/сут, так и при комбинировании с Симло 10 мг/сут не отмечено. При монотерапии Зокором 20мг/сут через 12 недель отмечено повышение общих ФЛ ЛВП к 6 часу ЖН на 9,4% (p<0,05). При дальнейшем комбинировании Зокора 10мг/сут с эзетимибом 10мг/сут их концентрация сохранялась к 6 часу ЖН на уровне выше исходного. Отношение ХС ЛВП/ ФЛ ЛВП натощак и на ЖН не менялось. При монотерапии Симло 20 мг/сут к 6 часу ЖН уровень общих ФЛ ЛВП достоверно возрос как от уровня натощак (на 8,3%, p<0,05), так и исходного уровня на I визите (на 14%, p<0,05), при этом отмечено снижение отношения ХС ЛВП/ФЛ ЛВП к 6 часу ЖН на 15% (p<0,05).

СРБ. На фоне монотерапии эзетимибом и препаратами симвастатина, а так же при их комбинации в разных дозах уровень СРБ не изменялся (таблица 4). За счет разнонаправленности колебаний данного показателя при монотерапии эзетимибом 10 мг/сут и Симло 20 мг/сут различия между этими группами на 2 визите достигли достоверности (p<0,05). На фоне последующей комбинации этих препаратов различия нивелировались. В группе эзетимиба динамики СРБ при исходно низкой и высокой его концентрации не отмечено. При монотерапии симвастатином (Зокором или Симло) в дозе 20 мг/сут при исходно нормальном уровне СРБ <2,0 мг/дл достоверных изменений не выявлено. У больных с исходно повышенным уровнем СРБ ?2,0 мг/дл на фоне монотерапии симвастатином 20 мг/день (Зокором или Симло) показатель снизился на 38% (p<0,05). На фоне комбинированной терапии эзетимиба с препаратами симвастатина в разных дозах достоверных различий не выявлено.

Таблица 4. Динамика уровня СРБ (в мг/дл) при моно- и комбинированной терапии

Примечание: различия между визитами внутри групп недостоверны; нд недостоверно

Влияние моно- и комбинированной терапии эзетимибом и симвастатином на клинико-биохимические параметры.

На каждом визите оценивалось клиническое состояние пациентов и опрос о возможном появлении новой симптоматики. Из 110 пациентов, принимавших препараты симвастатина (I часть), из исследования раньше срока выбыли 3 человека в связи с развитием у них побочных реакций: 1- из группы Зокора (при увеличении дозы до 40 мг/сут возникла слабость и миалгия с подъемом КФК) и 2 - из группы Симло (глоссит у одного и выраженная диарея у второго на приеме 40 мг\сут). Нежелательные явления в виде диспепсии, метеоризма, повышения аппетита, не потребовавшие отмены терапии, развились на приеме симвастатина 20-40 мг/день у 5 больных в группе Зокора и у 4 больных в группе Симло. Вторую часть исследования в соответствие со сроками протокола закончили все 45 больных. На фоне приема эзетимиба 10 мг/сут, препаратов симвастатина (Зокор и Симло) 20 мг/сут и их комбинации в разных дозах побочных явлений и отказов в группах не было.

В группе Зокора и Симло отмечено повышение активности КФК на 24% и 30% (p<0,05) на фоне монотерапии, не превышающее ВГН. При комбинировании препаратов симвастатина с эзетимибом увеличения активности фермента не было. В группе эзетимиба достоверных изменений концентрации КФК не обнаружено. Уровень глюкозы, активность АЛТ и АСТ в группах эзетимиба, Зокора и Симло не изменялась как при монотерапии, так и при комбинации.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

При сравнении генерика симвастатина Симло была продемонстрирована такая же, как и у оригинального симвастатина Зокором, высокая эффективность в отношении снижения концентрации ОХС, ХС ЛНП и ТГ. Его положительное влияние проявилось уже в ранние сроки через 6 недель, и было сопоставимо с гиполипидемическим эффектом оригинального препарата. Последующие 6 недель приема препаратов в дозе 20 - 40 мг/сут (средняя доза Симло составила 27,3±1,3 мг/сут, Зокора - 26,9±1,3 мг/сут) привели к усилению гиполипидемического эффекта: содержание ХС ЛНП снизилось на 35% как на приеме Симло, так и при приеме Зокора. К концу исследования уровень ХС ЛНП <3,0 ммоль/л был достигнут у 56,4% больных на терапии Симло и у 63,6% - на терапии Зокором. Рефрактерность к гипохолестеринемическому эффекту этих препаратов, когда концентрация ХС ЛНП снижалась менее чем на 10%, была отмечена у 4 (7,2%) больных в группе Симло и 1 (1,8%) - в группе Зокора. Следует отметить, что чем выше было исходное содержание в крови ТГ, тем более выраженным было его снижение на фоне терапии обоими препаратам. Гиполипидемическая терапия препаратами симвастатина привела к равноценно благоприятному снижению индексов атерогенности: КА1 и КА2 (различия между группами были статистически недостоверны).

Обращает на себя достоверное различие во влиянии Симло и Зокора на уровень ХС ЛВП. Концентрация антиатерогенного ХС ЛВП на фоне терапии Симло не менялась, в то время как при терапии Зокором его уровень повысился на 9,2% (различия между группами достоверны, p<0,05). Различия в действии препаратов зависели от исходной концентрации липидов. Если терапия Зокором вызывала повышение ХС ЛВП при исходно умеренной ГЛП и нормоТГ, то на фоне Симло динамики его не выявлено. Прием Симло вызывал снижение концентрации ХС ЛВП у пациентов с исходно его нормальным уровнем. У пациентов с более выраженной ГЛП (высокий уровень ХС ЛНП и ТГ, либо низкий уровень ХС ЛВП) различий во влиянии Зокора и Симло на антиатерогенные фракции липидов не отмечено. Увеличение дозы Зокора до 40 мг/сут вызывало более выраженное снижение ХС ЛНП, КА1 и КА2 (p<0,05 между группами) в сравнении с Симло в той же дозе. Полученные результаты позволяют придти к заключению о достаточной эффективности Симло в снижении атерогенных фракций в липид-транспортной системе. Однако по способности повышать уровень антиатерогенного ЛВП генерик симвастатина Симло уступает оригинальному препарату симвастатина Зокору.