Материал: Фармацевтический анализ производных пиридина (изониазид)

Фармацевтический анализ производных пиридина (изониазид)

Содержание

Введение

.      Латинское и русское название. Формула

2.       Фармакологическое действие

.        Физические и химические свойства

.        Синтез

.        Контроль качества лекарственного сырья

5.1   Определение подлинности

5.2     Количественное определение

6.     Применение в медицине

.1     Противопоказания

6.2     Побочный эффект

.3       Фармакокинетика

Заключение

Список источников и литературы

Введение

Соединение впервые синтезировано в начале XX века, первый лекарственный препарат на его основе, известный как «тубазид» создан в 1926 году А.Т. Качугиным. Изониазид - самый эффективный из них для лечения активного туберкулёза, его активность сравнительно ниже в отношении атипичных микобактерий.

В настоящее время изониазид входит в классификацию Международного союза по борьбе с туберкулёзом и, наряду с рифампицином, относится к препаратам первого ряда (то есть наиболее эффективным). Применяется в составе комбинированных схем лечения, вместе со стрептомицином, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом.

Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, цены на которые регулируются, чтобы препарат был доступен населению.

.       
Латинское и русское название. Формула

Химическое название: гидразид 4-пиридинкарбоновой кислоты

Брутто-формула: C₆H₇N₃O

Рис. 1 Структурная формула

.       
Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противотуберкулезное, антибактериальное.

Ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и подавляет синтез миколовой кислоты (основного компонента клеточной мембраны микобактерий туберкулеза). Оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis в стадии размножения. Действует на возбудителей, расположенных вне- и внутриклеточно (внутриклеточные концентрации в 50 раз превышают внеклеточные). Наиболее эффективен при остро протекающих процессах. Активность в отношении атипичных микобактерий низкая. При монотерапии быстро развивается резистентность возбудителя (в 70% случаев).

Хорошо абсорбируется из ЖКТ (прием во время еды снижает всасывание), может подвергаться значительной биотрансформации при «первом прохождении» через печень.

Присутствует в эффективных концентрациях во многих тканях (включая участки казеозного некроза) и биологических жидкостях, в т.ч. плевральной и асцитической, мокроте, слюне. Проходит через ГЭБ, в спинно-мозговой жидкости его концентрация составляет примерно 20% таковой в плазме крови. Метаболизируется в печени.

Проходит через гематоплацентарный барьер, определяется в сыворотке крови плода в концентрациях, сопоставимых или превышающих таковые в сыворотке крови матери. Возможно возникновение гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К) у плода, в дальнейшем может приводить к задержке психомоторного развития у ребенка. В опытах на животных показано эмбриотоксическое действие. Проникает в грудное молоко, достигая концентраций, сопоставимых с концентрацией в плазме крови.

Ребенок получает 0,75-2,3% дозы, принятой матерью; возможно возникновение гепатита и периферических невритов. В исследованиях на животных показана большая частота возникновения опухолей легких на фоне введения изониазида, у человека канцерогенных и онкогенных свойств не выявлено.

У пожилых людей чаще возникает гепатит (2,6% пациентов, в сравнении с 0,3% - люди молодого возраста); риск развития периферического неврита выше у людей старше 65 лет, беременных женщин, больных сахарным диабетом, при хронической почечной недостаточности, алкоголизме, у людей, принимающих противосудорожные средства. В высоких дозах может вызывать дефицит витамина В₆, преимущественно у взрослых.

3.      
Физические и химические свойства

Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Легко растворим в воде, трудно растворим в 95% спирте, очень мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире.

Изопропиловое производное изониазида, и прониазид (1-изоникотинил-2-изопропилгидразид), тоже подавляет рост микобактерий туберкулеза. Будучи мощным ингибитором МАО, ипрониазид не нашел применения в качестве противотуберкулезного средства из-за своих побочных эффектов, зато стал родоначальником одной из групп антидепрессантов.

4.      
Синтез

Получают путём гидролиза 4-цианопиридина до амида изоникотиновой кислоты - предшественника гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид):

Рис. 2

изониазид лекарство фармакологический

В условиях российского фармацевтического рынка государственный контроль качества ЛС является основной функцией государственного регулирования в плане реализации единой государственной политики.

Обеспечение населения эффективными высококачественными ЛС является актуальной проблемой, решение которой зависит от уровня стандартизации ЛС и контроля их качества.

Понятие "качество" для лекарственного средства является комплексным понятием, включающим в себя такие две обязательные составляющие, как "безопасность" и "эффективность". Определение этих терминов содержится в статье 4 Федерального закона "О лекарственных средствах":

1.  Безопасность лекарственных средств - характеристика лекарственных средств, основанная на сравнительном анализе их эффективности и оценки риска причинения вреда здоровью;

2.       Эффективность лекарственных средств - характеристика степени положительного влияния лекарственных средств на течение болезни.

5.1     Определение подлинности

1. 0,1 г препарата растворяют в 5 мл воды и прибавляют 4-5 капель раствора сульфата меди; выделяется голубой осадок; при встряхивании раствор окрашивается также в голубой цвет. При нагревании раствор и осадок становятся светло-зеленого, а затем желто-зеленого цвета и выделяются пузырьки газа.

. К нескольким кристаллам препарата прибавляют 0,05 г 2,4-динитро-хлорбензола, 3 мл 95% спирта и кипятят 1 - l1/2 минуты. После охлаждения прибавляют 2 капли раствора едкого натра; появляется буро-красное окрашивание, быстро переходящее в красновато-коричневое.

. 0,01 г препарата растворяют в 2 мл воды и прибавляют 1 мл аммиачного раствора нитрата серебра; появляется желтоватый осадок, который при нагревании на водяной бане темнеет и на стенках пробирки образуется серебряное зеркало.

Прозрачность и цветность раствора. Раствор 0,5 г препарата в 10 мл свежепрокипяченнои и охлажденной воды должен быть прозрачным и бесцветным.

Щелочность или кислотность. Тот же раствор после прибавления 5 капель раствора фенолфталеина должен быть бесцветным. Розовое окрашивание должно появиться от прибавления не более 0,1 мл 0,1 н. раствора едкого натра.

Хлориды. 0,5 г препарата растворяют в 25 мл воды. 10 мл этого раствора должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,01 % в препарате) - реакцию с нитратом серебра.

Сульфаты. 10 мл того же раствора должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,05% в препарате) - реакция с растворимой солью бария.

Потеря в весе при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100-105° до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 0,5%.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

5.2     Количественное определение

Около 0,1 г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу емкостью 500 мл с притертой пробкой, растворяют в 100 мл воды, прибавляют 2 г гидрокарбоната натрия, 50 мл.

,1 н. раствора йода и оставляют на 30 минут при 38-40° в темном месте. После этого ставят на 10 минут в баню со льдом и затем прибавляют небольшими порциями 20 мл смеси 1 объема концентрированной соляной кислоты с 2 объемами воды (при охлаждении раствора). Избыток йода оттитровывают 0,1 н. раствором тиосульфата натрия (индикатор - крахмал).

Параллельно проводят контрольный опыт.

мл 0,1 н. раствора йода соответствует 0,003428 г C6H7N3O, которого в препарате должно быть не менее 98,0%.

Изониазид по-прежнему остается важнейшим противотуберкулезным средством во всем мире. Во избежание побочных эффектов за больным тщательно наблюдают; для профилактики авитаминоза В6 одновременно назначают пиридоксин. Монотерапию изониазидом применяют только в профилактических целях; для лечения туберкулеза его всегда используют в сочетании с другими противотуберкулезными средствами.

.1       Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к этионамиду, пиразинамиду, ниацину (никотиновая кислота) и другим сходными по химической структуре лекарственным средствам, эпилепсия, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит (в т.ч. в анамнезе), тяжелая печеночно-почечная недостаточность, психические заболевания, выраженный атеросклероз, заболевания зрительного и периферических нервов, токсический гепатит в анамнезе, связанный с приемом изониазида или его производных (фтивазид, метазид, опиниазид), флебит (в/в введение).

6.2     Побочный эффект

Из 2000 больных, получавших изониазид, побочные эффекты были отмечены у 5,4%; чаще всего наблюдались сыпь (2%), лихорадка (1,2%), желтуха (0,6%) и нейропатия (0,2%). Аллергические реакции на изониазид могут проявляться лихорадкой, гепатитом и сыпью (кореподобная, пятнисто-папулезная, геморрагическая, крапивница). Возможны гематологические нарушения (агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, анемия). Во время лечения иногда развивается васкулит, сопровождающийся появлением антинуклеарных антител; после отмены препарата васкулит исчезает. С применением изониазида связывают также боль в суставах (в спине, коленных, локтевых, проксимальных межфаланговых суставах, суставах запястья) и рефлекторную симпатическую дистрофию.

У больных, не получающих одновременно с изониазидом пиридоксин, может возникнуть нейропатия, обусловленная авитаминозом В6. Чаще всего она проявляется парестезией кистей и стоп. Это самый распространенный побочный эффект изониазида. При приеме препарата в дозе 5 мг/кг/сут он возникает в 2% случаев, при приеме в более высоких дозах - в 10-20% случаев. Нейропатия чаще развивается у лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов, а также у больных с сахарным диабетом, анемией и истощением. Профилактическое назначение пиридоксина предупреждает развитие авитаминоза В₆ даже при длительном (в течение 2 лет) лечении изониазидом.

У больных эпилепсией изониазид может спровоцировать припадки; изредка этот побочный эффект возникает в отсутствие эпилептических припадков в анамнезе. Возможны нейропатия и атрофия зрительного нерва. К другим проявлениям нейротоксического действия изониазида относятся мышечные подергивания, головокружение, атаксия, парестезия, спутанность сознания. Токсическая энцефалопатия может привести к смерти. Изониазид может вызвать психические расстройства - эйфорию, временное ухудшение памяти, бред, утрату самоконтроля, психоз.

Изониазид ингибирует гидроксилирование одного из фенольных колец фенитоина в пара-положении, поэтому при одновременном приеме этих препаратов у 27% больных (в первую очередь у лиц с низкой активностью ацетилирующих ферментов) возникают симптомы передозировки фенитоина. В таких случаях нужно следить за сывороточной концентрацией фенитоина и при необходимости снижать его дозу. Дозу изониазида менять не следует.

О том, что изониазид вызывает желтуху, известно уже давно, однако сообщения о смертельном поражении печени у больных, получавших этот препарат, появились только в начале 1970-х гг. Дальнейшие исследования подтвердили гепатотоксичность изониазида и выявили, что ее морфологическим субстратом служат мостовидные и мультилобулярные некрозы гепатоцитов. Если после появления первых признаков гепа-тотоксичности прием препарата не прекратить, тяжесть поражения печени нарастает. Механизмы гепатотоксичности изониазида не ясны, но известно, что его метаболит, ацетилгидразин, вызывает повреждение печени у взрослых. Поэтому у лиц с высокой активностью ацетилирующих ферментов риск поражения печени, по-видимому, выше, хотя доказательств этому пока нет. Алкогольный гепатит усиливает повреждающее действие изониазида, а хроническое носительство вируса гепатита В - нет.