С внедрением в клиническую практику ингибиторов протонной помпы (ИПП) супрессия кислотообразования в желудке стала основой современной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Использование ИПП в течение последних 10 лет в целях купирования симптомов и/или разрешения воспаления слизистой оболочки пищевода обусловило изменение стратегии терапии ГЭРБ -- от однократного приема стандартной дозы к двойной дозе, принимаемой в течение суток 1 или 2 раза. Существует несколько объяснений этого феномена. Совершенно очевидно, что при использовании различных ИПП в лечении больных ГЭРБ разрешение воспаления слизистой оболочки пищевода представляется более предсказуемым исходом, чем разрешение симптомов. Отсутствие ответа на назначение стандартной дозы ИПП (отсутствие разрешения симптомов) стало наиболее обсуждаемой темой различных публикаций в последнее десятилетие и побуждающей причиной для изменения стратегии терапии -- переход к режиму с двукратным увеличением суточной дозы. Однако и такая эволюция терапии не обусловила полное решение проблемы резистентности к ИПП у некоторых больных ГЭРБ.
Так, в одном из опросов, проводившихся в США у больных ГЭРБ, установлено, что в 71 % случаев ИПП использовались для контроля симптомов при однократном приеме в сутки, в 22,2 % -- дважды в сутки, а в 6,8 % -- более 2 раз в сутки [1]. Опрос показал, что примерно 42 % всех пациентов для разрешения симптомов были вынуждены применять безрецептурные препараты (антациды и Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов) дополнительно к ИПП, т. к. у 85 % из них сохранялись клинические проявления заболевания, связанные с ГЭРБ. В другом опросе, инициированном Американской гастроэнтерологической ассоциацией, было установлено, что неполный ответ на терапию ИПП наблюдался у 38 % пациентов с ГЭРБ, большинство из которых использовали дополнительные медикаменты (преимущественно антациды) [2]. Интересно, что в более раннем опросе, проводившемся агентством Gallup, было показано, что только комбинация ИПП и безрецептурных препаратов разрешала симптомы ГЭРБ у 28 % пациентов, а 24 % опрошенных указали, что рецептурные препараты (ИПП) действуют дольше, чем безрецептурные, но эффект последних наступает быстрее, чем рецептурных средств [3].
Для оценки эффективности воздействия того или иного препарата на течение заболевания используется принцип конечной клинической точки. Для ГЭРБ такими клиническими конечными точками служат частота заживления дефектов в определенный срок и время исчезновения (полного разрешения) симптомов. Наиболее часто в качестве критерия эффективности терапии используют время полного исчезновения изжоги независимо от фенотипа ГЭРБ.
Эрозивная форма ГЭРБ
Эффективность ИПП в заживлении дефектов слизистой оболочки пищевода гастроэзофагеальный рефлюксный клинический
Применение любых ИПП способствует заживлению слизистой при рефлюкс-эзофагите. Уровень заживления при продолжительности терапии 4 нед. варьирует от 49 до 91 %, а при 8 нед. -- от 71 до 99 % [4]. Для сравнения уровней заживления для каждого из сравниваемых ИПП (омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол) использовались данные, полученные из рандомизированных клинических исследований с дизайном «head-to-head», и модели случайного эффекта. Анализ показал, что уровень заживления для всех ИПП оказался близким по своим показателям, доверительные интервалы имели перекрест значений, что указывало на отсутствие значимых различий между сравниваемыми препаратами [4].
Полное разрешение симптомов
У части больных с эрозивной формой ГЭРБ, несмотря на использование различных ИПП, полного разрешения симптомов достичь не удается. Доля пациентов, у которых отмечается полное разрешение симптомов при проведении терапии ИПП, на 15-20 % ниже, чем уровень заживления дефектов [5, 6]. В системном обзоре приводится объединенный уровень ответа на терапию ИПП (полное разрешение симптомов) у больных с эрозивным эзофагитом, равный 55,5 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ], 51,5-59,5 %), а улучшение симптомов -- 48,9 % [7]. При метаанализе 16 «head-to-head» клинических исследований методом случайного эффекта с сопоставимыми дозами ИПП не было обнаружено различий в доле пациентов, у которых отсутствовали симптомы к 4-й неделе от начала терапии для каждого из лекарственных средств. Число пациентов, не имеющих симптомов после 4 нед. лечения, варьировало от 65 до 77 %, 95% доверительные интервалы (95% ДИ) имели перекресты значений, что указывало на одинаковую эффективность ИПП в разрешении симптомов в течение 4 нед. от начала приема препаратов [4].
Для оценки эффективности ИПП используют также время исчезновения (разрешения симптома) изжоги («time to relief heartburn») -- доля пациентов в процентном выражении, у которых разрешение симптомов произошло к 1-му или 7-му дню от даты назначения препарата, или же среднее количество дней, необходимых для разрешения изжоги. Другим показателем служит время устойчивого разрешения изжоги («time to sustained resolution of heartburn»), обозначаемое как первый из 7 последовательных дней без симптома изжоги. Время исчезновения изжоги было одинаковым для всех сравниваемых ИПП в 14 «head-to-head» клинических исследованиях, время устойчивого разрешения изжоги было определено только для эзомепразола, что ограничивало его сравнение с другими ИПП по этому показателю [4].
Неэрозивная форма ГЭРБ
Полное разрешение симптомов
Согласно некоторым исследованиям, доля пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ (НЭРБ), ответивших на стандартную дозу ИПП приблизительно на 20-30 % меньше, чем доля пациентов с эрозивной формой заболевания. Так, в систематическом обзоре показано, что объединенный уровень ответа на терапию (разрешение симптомов) у больных НЭРБ составил 36,7 % (95% ДИ 34,1-39,3 %), а у больных эрозивным эзофагитом -- 55,5 % (95% ДИ 51,5-59,5 %). Улучшение симптомов при приеме стандартной дозы ИПП отмечало 27,5 % больных НЭРБ и 48,9 % -- с эрозивной формой ГЭРБ. При сравнении с пациентами, страдающими эрозивной формой ГЭРБ, у больных НЭРБ время до наступления устойчивого разрешения изжоги («lag time») оказалось в 2-3 раза больше [7]. Метаанализ, опубликованный в начале 2012 г. [8], показал, что у больных НЭРБ после подтверждения рефлюксов в пищевод с помощью импеданс-рН-метрии уровень ответа на терапию ИПП был сравним с таковым у пациентов, страдающих эрозивным эзофагитом. Так, полное разрешение изжоги к 4-й неделе терапии ИПП оказалось свойственно 73 % (95% ДИ 0,69-0,74 %) пациентов с рефлюкс-эзофагитом и 73 % (95% ДИ 0,69-0,77 %) -- с НЭРБ, диагноз у которых был подтвержден импеданс-рН-метрией.
В целом при проведении рандомизированных клинических исследований установлено, что у 40-60 % пациентов, страдающих НЭРБ и получающих ИПП 1 раз в сутки, полное разрешение симптомов достигается в последнюю (4-ю) неделю терапии [9-11]. При метаанализе «head-to-head» клинических исследований, в которых для лечения больных НЭРБ использовались сопоставимые дозировки ИПП, выявлена одинаковая эффективность всех пяти ИПП (омепразол, эзомепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол) в разрешении изжоги и полном исчезновении всех симптомов [4].
Побочные эффекты ИПП
Необходимо признать, что, несмотря на успешность использования ИПП в лечении ГЭРБ, в последнее время растет число публикаций, сообщающих о разнообразных побочных эффектах, развивающихся при длительном применении этих препаратов. Большинство этих сообщений не является тщательно спланированными проспективными исследованиями, тем не менее содержит указания на увеличение риска переломов костей скелета, внебольничной пневмонии, развития синдрома избыточного бактериального роста, Clostridium dificile-ассоциированного колита, синдрома рикошета желудочной секреции и др. [12-19] при длительном использовании ИПП в целях лечения ГЭРБ. Некоторые ИПП (омепразол и эзомепразол) способны ингибировать антитромбоцитарный эффект клопидогрела при одновременном приеме [15, 16].
Таким образом, приведенные выше исследования, выявили существенные проблемы с достижением конечной клинической точки (полное разрешение клинической симптоматики) у больных с различными фенотипами ГЭРБ, получавшими ИПП в качестве единственного препарата для лечения заболевания. Несмотря на все усилия врачей и требования, предъявляемые пациентами, полное разрешение симптомов является достижимой конечной точкой только для определенной группы пациентов с ГЭРБ. Мы должны отдавать себе отчет в том, что у части пациентов, хотя и получавших лечение ИПП, будут оставаться остаточные проявления симптомов ГЭРБ, влияющие на качество жизни. Складывается впечатление, что увеличение дозы и продолжительности приема ИПП в целях ликвидации остаточных явлений или преодоления резистентности к терапии служит фактором риска развития указанных побочных эффектов. При повторных визитах врачи вынуждены обращать внимание больных ГЭРБ на изменение конечной клинической точки -- улучшение симптомов, но не их полное разрешение во время проведения терапии ИПП.
В связи с этим представляет несомненный интерес как для пациентов, так и их лечащих врачей поиск альтернативных подходов к терапии ГЭРБ.
Одним из таких альтернативных подходов, активно обсуждаемым в различных публикациях последних лет, представляется комбинация ИПП с альгинатами/антацидами при проведении долговременной терапии ГЭРБ. Для объяснения уникального механизма действия комбинированных препаратов, содержащих альгинаты и антациды, необходимо рассмотреть некоторые новые исследования, касающиеся физиологии желудка.
Постпрандиальный проксимальный желудочный кислотный карман
Будучи клиницистами, мы объясняем нашим пациентам, что их симптом изжоги имеет наибольшую выраженность сразу же после приема пищи, и рекомендуем им не употреблять пищу на ночь во избежание ночного кислотного рефлюкса. Несмотря на то что с клинических позиций оба этих положения абсолютно правильны, они противоречат фундаментальным положениям физиологии желудка о буферном влиянии пищи на кислотную продукцию желудка [20]. В течение десятилетий мы принимали без всяких доказательств утверждение, что рефлюкс содержимого желудка в пищевод есть постпрандиальный феномен. Пионерские работы Fletcher et al. [21] из исследовательской группы McColl позволили найти объяснение этой головоломки: они представили объективные свидетельства существования у здоровых лиц незабуференного слоя кислоты, располагающегося в кардии желудка над употребленной пищей, названного ими «кислотным карманом». Это открытие ставило новые проблемы, требующие объяснения: каким образом это «озерцо» кислоты попадает в просвет пищевода? Является ли развитие рефлюкса кислотного кармана в просвет пищевода следствием расслабления нижнего пищеводного сфинктера (НПС), или роста внутрибрюшного давления, или некомпетентности желудочно-пищеводного соединения (ЖПС)?
Проблема стала более ясной после работы Pandolfino et al. [22], усовершенствовавших методологию группы McColl (повторное протягивание рН-катетера из тела желудка к ЖПС с пошаговым измерением рН во множестве точек). Эта группа исследователей использовала в качестве маркеров ЖПС эндоклипсы, установленные до выполнения пошагового измерения рН в процессе протягивания рН-электрода. Подобный подход позволил авторам выполнить прецизионное определение точки изменения рН по отношению к ЖПС и НПС. Авторы предложили изменить термин «кислотный карман» на «кислотную пленку» -- область незабуференной кислотности с минимальным объемом, «плавающая» выше уровня употребленной пищи. Основной находкой этого исследования стало установление следующих феноменов. Так, у здоровых лиц, не имеющих симптомов, и натощак, и в постпрандиальный период «кислотная пленка» (точка смещения уровня рН) определяется дистальнее от ЖПС. Напротив, у больных ГЭРБ «кислотная пленка» смещена проксимально по отношению к ЖПС и НПС, особенно в постпрандиальный период и при горизонтальном положении пациента. Интересно, что такое смещение точки перехода рН выше уровня ЖПС происходит при сохранном уровне высокого давления, развивающегося в области ЖПС, что свидетельствует о закрытом состоянии НПС.
Clarke et al. [23] (рис. 1) установили, что у здоровых лиц в постпрандиальный период кислотный карман располагается в непосредственной близости с зоной высокого давления, вызываемого НПС. При этом сама зона высокого давления («high pressure zone») после приема пищи укорачивается на 1,5 см в сравнении с периодом до еды, что свидетельствует об изменении структуры НПС (потере его дистального сегмента). Протяженность кислотного кармана у здоровых лиц в среднем составляет около 2 см; он располагается в постпрандиальный период в абдоминальном отрезке зоны высокого давления НПС, который открывается после приема пищи (см. рис. 1). Исследования Clarke et al. [23] соответствуют работе Fletcher et al. [24]. Эти авторы доказали, что у здоровых лиц кислотный карман крайне редко перемещается вверх и пересекает ЖПС. Это не исключает развитие рефлюксов интермиттирующего характера с короткой протяженностью, пересекающих ЖПС, но не приводящих к генерации симптомов или развитию поражения слизистой оболочки пищевода. Перемещение незабуфференного кислотного кармана в абдоминальный отрезок НПС после приема пищи может объяснять парадокс появления изжоги сразу же после еды, несмотря на известный феномен буферного влияния съеденной пищи на желудочную секрецию.