Рис. 1. Локализация кислотного кармана по отношению к зоне высокого давления натощак и после приема пищи. Приведены медианные значения, полученные при исследовании кислотного кармана методом пищеводной манометрии у 11 здоровых лиц
Статистически значимое укорочение зоны высокого давления после приема пищи (p < 0,05). Точка инверсии дыхательной волны располагалась на 1 см (медиана) дистальнее проксимальной границы зоны высокого давления как натощак, так и после приема пищи. Зона высокого давления отмечена косыми линиями.
Приводится по: Clarke AT, Wirz AA, Manning JJ, et al. Severe reflux disease is associated with an enlarged unbuffered proximal gastric acid pocket. Gut 2008;57:292-297.
Clarke et al. [23] сравнили феномен проксимального незабуференного кислотного кармана у здоровых лиц и у больных с тяжелой формой ГЭРБ. У большинства пациентов в этом исследовании была диагностирована грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). Как известно, большинство больных ГЭРБ имеют ГПОД [21, 25-27]. Реальную связь между наличием ГПОД и ГЭРБ показали Kahrilas et al. [25], Pandolfino et al. [26, 27] и др. в ряде хорошо организованных исследований. В частности установлено, что наличие ГПОД предрасполагает к усилению повреждающего действия рефлюксов на слизистую оболочку пищевода в результате дисфункции НПС, разрушения других компонентов антирефлюксного барьера и увеличения преходящих расслаблений НПС. В сочетании с нарушением клиренса пищевода наличие ГПОД повышает вероятность развития осложненной ГЭРБ.
Clarke et al. [23] установили три важных различия, касающихся постпрандиального незабуференного кармана, между пациентами с ГЭРБ и здоровыми субъектами. Во-первых, у больных ГЭРБ отмечается более высокая частота обнаружения этого феномена, определяемого дистальнее проксимального края желудочных складок, чем у здоровых лиц. Во-вторых, кислотный карман у пациентов с ГЭРБ располагается на большем расстоянии от проксимальных складок желудка (3 см), чем у здоровых лиц (2 см), что указывает на больший объем содержимого. Третьим отличием служит тот факт, что кислотный карман более тесно прилежит к дистальному краю желудочных складок у больных ГЭРБ (0 см от дистального края) в сравнении со здоровыми людьми (1,1 см). Данные исследования указывают на то, что такая особенность кислотного кармана у больных ГЭРБ может быть обусловлена анатомическими отклонениями строения ЖПС, вызванными ГПОД.
Mittal et al. [28] впервые показали, что гастроэзофагеальные рефлюксы (ГЭР) в пищевод у пациентов с наличием ГПОД происходят из грыжевого мешка. Авторы предположили, что грыжевой мешок служит резервуаром для желудочного сока, из которого периодически развиваются ГЭР. Применительно к данным, полученным Clarke et al. [23], это означает, что после приема пищи кислотный незабуференный карман с высоким уровнем кислотности избегает буферного эффекта пищи, перемещаясь в грыжевой мешок, и служит, таким образом, источником ГЭР, потенциально способных вызывать повреждение слизистой оболочки пищевода.
Концепция «постпрандиального кислотного незабуференного кармана» на первый взгляд подтверждает сценарий развития ГЭРБ: механическое разрушение ЖПС (развитие ГПОД) или же дисфункция НПС (увеличение спонтанно возникающих преходящих расслаблений НПС) предрасполагают, а перемещение кислотного кармана в грыжевой мешок реализует возможность открытого доступа кислотного содержимого в просвет пищевода. Приведенные факты обусловили создание солидной теоретической базы для патогенеза ГЭРБ, но реализуется ли данный механизм в реальной жизни у пациентов, страдающих этим заболеванием?
Этот предмет дискуссии стал отправной точкой для исследования, предпринятого Beaumont et al. [29] у 10 здоровых лиц и 22 больных ГЭРБ. Авторы обеспечили точную локализацию ЖПС и диафрагмы, а также визуализацию их движений во время проведения исследования посредством эндоскопической фиксации рентгеноконтрастных клипс. Для идентификации и динамического наблюдения за кислотным карманом использовалась сцинтиграфия с 99mTc-пертехнетатом, осуществляемая в течение 2 ч в постпрандиальный период после внутривенного введения меченого соединения (рис. 2). Кроме сцинтиграфии проводились исследования внутрипросветного рН, давления НПС, моторики тела пищевода и движения болюса с помощью специально разработанного устройства -- втулки, вставленной в НПС, и множественных отверстий, позволяющих записывать колебания давления, а также значений рН совместно с импедансом. Для подтверждения того, что сцинтиграфическая техника определяла содержимое кислотного кармана, а не кислотное содержимое желудка, авторы предпринимали аспирацию содержимого из кармана (исчезновение кармана) и учитывали его новое появление после повторного накопления кислоты в желудке. После выполнения исходных измерений пациенты употребляли тестовую пищу (510 ккал) с последующим сцинтиграфическим исследованием в течение 2 ч. Протягивание рН-катетера из желудка в пищевод проводилось через временные интервалы 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин после приема пищи. Для сравнения полученных данных исследователи разделили больных ГЭРБ на две группы: первую составили пациенты с ГПОД > 3 см (длинная ГПОД, L-HH), вторую -- те, у кого ГПОД была менее 3 см (короткая ГПОД, S-HH). Хотя размер кислотного кармана был более протяженным у всех больных ГЭРБ в сравнении со здоровыми лицами, у больных с L-HH он был больше и чаще определялся в грыжевом мешке. Слой кислоты в просвете пищевода был также более выраженным у пациентов этой группы, и это не было удивительным, т. к. внутрипросветная рН-метрия установила более высокую экспозицию кислоты на длительном протяжении пищевода. На расположение кислотного кармана значительное влияние оказывало наличие ГПОД; у 40 % пациентов с L-HH карман локализовался выше диафрагмы во время всего периода исследования. После приема пищи местоположение кислотного кармана стало выше ЖПС у 50 % больных с L-HH, а в 90 % случаев продолжало повышаться, как минимум пульсируя выше ЖПС. Эти уникальные данные доказывают зависимость риска развития ГЭР от локализации кислотного кармана при наличии ГПОД: если кислотный карман перемещается выше диафрагмы перед спонтанной релаксацией НПС, то в 74-85 % случаев развиваются ГЭР. Около 80 % преходящих расслаблений НПС сопровождались развитием ГЭР в группе с L-HH по сравнению с 60 % в группе с S-HH и у здоровых лиц.
Рис. 2. Результаты пищеводной сцинтиграфии и pH-метрии у пациента с большой грыжей пищеводного отверстия диафрагмы. Явного кармана не наблюдается, однако радиоактивный изотоп присутствует во всем желудке, включая грыжевой мешок. Заметно четкое, хотя и менее интенсивное, окрашивание дистального отдела пищевода. Выполненная одновременная pH-метрия не выявила кислотного кармана, а переходная точка располагалась выше желудочно-пищеводного соединения (ЖПС)
Таким образом, результаты исследований убедительно доказывают, что постпрандиальные незабуференные карманы кислого содержимого желудка являются большими и более частыми феноменами, теснее прилегают к ЖПС у больных ГЭРБ, чем у здоровых лиц. Бульшая протяженность кислотных карманов у больных ГЭРБ, чем у здоровых людей, соответствует большей протяженности слизистой оболочки желудка выше диафрагмального отверстия. Эта зона незабуференного постпрандиального желудочного сока, располагающаяся в непосредственной близости от ЖПС, служит важным фактором развития тяжелой формы ГЭРБ.
Постпрандиальный проксимальный желудочный кислотный карман как мишень для терапии
Постпрандиальный кислотный карман служит уникальной мишенью для терапии. Теоретически ИПП не могут влиять на кислотный карман, т. к. его быстрое перемещение во время постпрандиального периода в зону НПС или ГПОД приводит к отсутствию воздействия этих гипосекреторных средств. К специфическим средствам влияния на этот феномен относятся антациды или альгинаты либо их сочетанные формы. Альгинаты, будучи натуральными полисахаридами, способны образовывать гелеподобный барьер (плот) для ГЭР, тем самым смещая или ликвидируя кислотный карман. При контакте с кислотой альгинаты преципитируют в вязкий гель низкой плотности с рН, близким к нейтральному, в считанные секунды in vitro или за несколько минут in vivo [30]. При изменении рН натрия бикарбонат, содержащийся в альгинат-антацидной композиции, образует углекислый газ, который захватывается гелем альгината, обусловливая его всплытие на поверхность желудочного содержимого подобно плоту [30, 31]. Итак, альгинатсодержащие композиции с натрия бикарбонатом могут оказывать прямое действие и вызывать немедленную нейтрализацию кислотного кармана/кислотной пленки. Длительность этого эффекта варьирует, но плот альгината с оригинальным составом (Гевискон) сохраняется в желудке до 4 ч [32], удерживаясь на вершине содержимого желудка во время его постепенного опорожнения [33, 34].
В статье Kwiatek et al. [35] сообщается о ликвидации кислотного кармана и нейтрализации постпрандиальной кислотной пленки из ЖПС у больных ГЭРБ при использовании Gaviscon Double Action Liquid®. Авторы указывают, что этот эффект достигается путем вытеснения кислотного содержимого из просвета ЖПС за счет действия, свойственного альгинатам. Fox et al. [36] привели убедительные данные о механизме действия альгинатов (Гевискон). Используя различные технические средства (МРТ и манометрию пищевода с высоким разрешением), исследователи установили, что Гевискон образует плот в области ЖПС, действуя как интерфейс между воздухом и содержащейся в желудке пищей, смешанной с кислотой и пепсином (рис. 3). В сравнении с антацидом Алуколом влияние Гевискона на частоту ГЭР оказалось более выраженным.
Рис. 3. Механизм подавления рефлюкса альгинатами по данным МРТ и манометрии ЖПС -- желудочно-пищеводное соединение
Недавно Kwiatek et al. [35], используя манометрию с высоким разрешением, методику протягивания рН-катетера из желудка в пищевод, флюороскопию у больных ГЭРБ, подтвердили высокую эффективность Гевискона (Gaviscon Double Action Liquid, Reckit Benckiser Healthcare, Великобритания) в ликвидации постпрандиального незабуференного кармана. У пациентов с ГЭРБ отмечалось тесное прилегание кислотного кармана к зоне высокого давления, создаваемого НПС как в препрандиальный, так и постпрандиальный период. Гевискон нейтрализовал кислотный сегмент у большинства больных ГЭРБ, сдвигая точку перехода рН в сторону желудка от ЖПС (рис. 4). Авторы подтвердили высокую эффективность Гевискона в лечении ГЭРБ, образующего своеобразное препятствие в форме плота и вытесняющего желудочное содержимое из ЖПС.
Рис. 4. Результаты пищеводно-желудочной pH-метрии у 2 больных ГЭРБ. По оси Х указано расстояние от датчика до ноздрей, серым отмечена зона высокого давления, черным кружком -- проксимальная точка перехода pH. Натощак (верхние графики) выявлено удлинение кислого сегмента проксимально по отношению к дистальному краю желудочно-пищеводного соединения (ЖПС) (кислая пленка): в пределах ЖПС у пациента А и с захватом дистального отдела пищевода у пациента В. После приема пищи (средние графики) проксимальная точка перехода pH осталась без изменений и равной дистальной точке перехода pH (белая точка) в желудке у пациента А и в ЖПС у пациента В. Две переходные точки соответствуют границе кислотного кармана, расположенного поверх принятой пищи в проксимальном отделе желудка с кислой пленкой, распространяющейся на ЖПС. После приема Гевискона (нижние графики) кислотный сегмент у пациента А перестал определяться, а у пациента В -- сместился дистальнее
Таким образом, Гевискон может заменять использование ИПП при их длительном употреблении у многих больных ГЭРБ. ИПП назначаются в огромном количестве даже тем пациентам с ГЭРБ, у которых мягкое течение заболевания может вполне контролироваться терапией «по требованию» с помощью антацидов или Гевискона. Более того, добавление антацидов или Гевискона в схему лечения пациентов, у которых развилась резистентность к ИПП при назначении 1 раз в сутки, может предупредить необходимость постоянного использования этого класса препаратов в дозах, отличающихся от стандартных режимов [37].
Литература
1. Chey WD, Mody RR, Wu EQ, et al. Treatment patterns and symptom control in patients with GERD: US community-based survey. Curr Med Res Opin 2009;25:1869-1878.
2. Hershcovici T, Fass R. Management of gastroesophageal ref ux disease that does not respond well to proton pump inhibitors. Curr Opin Gastroenterol 2010;26:367-378.
3. The Gallup Organization. The 2000 Gallup study of consumers' use of stomach relief products, 2000.
4. McDonagh MS, Carson S, Thakurta. Drug Class Review: Proton Pump Inhibitors. Final Report Update 5. Oregon Health & Science University, Portland, Oregon, 2009.
5. Fass R, Sifrim D. Management of heartburn not responding to proton pump inhibitors. Gut 2009;58:295-309.
6. Fass R, Shapiro M, Dekel R, et al. Systematic review: proton pump inhibitor failure in gastro-oesophageal reflux disease-- where next? Aliment Pharmacol Ther 2005;22:79-94.
7. Dean BB, Gano AD Jr, Knight K, et al. Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive ref ux disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:656-664.
8. Lind T, Havelund T, Carlsson R, et al. Heartburn without oesophagitis: efficacy of omeprazole therapy and features determining therapeutic response. Scand J Gastroenterol 1997;32:974-979.
9. Bate CM, Griffin SM, Keeling PW, et al. Reflux symptom relief with omeprazole in patients without unequivocal oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:547-555.
10. Miner P Jr, Orr W, Filippone J, et al. Rabeprazole in nonerosive gastroesophageal reflux disease: a randomized placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol 2002;97:1332-1339.
11. Weijenborg PW, Cremonini F, Smout AJPM, Bredenoord AJ. PPI therapy is as ef ective in well-defined NERD patients as in patients with reflux oesophagitis; a meta-analysis. Neurogastroenterol Motil 2012 doi: 10.1111/j.1365-2982.2012.01888.x
12. Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127.
13. Keszthelyi D, Jansen SV, Schouten GA, et al. Proton pump inhibitor use is associated with an increased risk for microscopic colitis: a case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:1124-1128.
14. Lombardo L, Foti M, Ruggia O, et al. Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:504-508.
15. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010;363:1909-1917.
16. Laine L, Hennekens C. Proton pump inhibitor and clopidogrel interaction: fact or fiction? Am J Gastroenterol 2010;105:34-41.
17. McColl KE. Effect of proton pump inhibitors on vitamins and iron. Am J Gastroenterol 2009;104(Suppl 2):S5-S9.
18. Dial S, Alrasadi K, Manoukian C, et al. Risk of Clostridium dificile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pump inhibitors: cohort and case-control studies. CMAJ 2004;171:33- 38.
19. Laheij RJ, Sturkenboom MC, Hassing RJ, et al. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric acid-suppressive drugs. JAMA 2004;292:1955-1960.
20. Gan KH, Geus W P, Lamers CB, Heijerman HG. Effect of omeprazole 40 mg once daily on intraduodenal and intragastric pH in H. pylori-negative healthy subjects. Dig Dis Sci. 1997;42(11):2304-2309.
21. Fletcher J, Wirz A, Young J, et al. Unbuffered highly acidic gastric juice exists at the gastroesophageal junction after a meal. Gastroenterology 2001;121:775-783.