Молекулярно-генетические маркеры фибрилляции предсердий
Понасенко А.В.
Синицкий М.Ю.
Хуторная М.В.
Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (НИИ КПССЗ)
Федеральный исследовательский центр угля и углехимии Сибирского отделения Российской академии наук (ФИЦ УУХ СО РАН)
РЕЗЮМЕ
Фибрилляция предсердий (ФП) - наджелудочковая форма тахиаритмии, характеризующаяся некоординированным возбуждением предсердий, проявляющимся в увеличении частоты их сокращения.
Частота возникновения данной патологии напрямую коррелирует с возрастом пациентов и достигает 50% в старшей возрастной группе. Необходимость увеличения эффективности профилактических мероприятий обусловливает поиск маркеров, позволяющих оценивать индивидуальные риски развития заболевания. Среди таких маркеров наиболее перспективными являются полиморфные варианты ключевых генов, участвующих в патогенезе ФП. В данном обзоре обсуждены результаты изучения генетических маркеров развития данной патологии, а также возможность их использования в качестве предикторов ФП.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, генетический полиморфизм, сердечно-сосудистые заболевания.
тахиаритмия фибрилляция предсердие
ABSTRACT
Atrial fibrillation (AF) is the supraventricular form of tachyarrhythmia characterized by uncoordinated atrial stimulation and manifested in the increased frequency of their contraction. The frequency of this pathology directly correlates with the patients' age and reaches 50% in an older age group. This fact determines the need for search of any markers of individual AF risk, which may contribute to an increase in the effectiveness of preventive actions. Among such markers, polymorphic variants of genes involved in the pathogenesis of AF are the most promising markers. This review discusses the results of studying the genetic markers of the AF development, as well as the possibility of their use as predictors of this pathology.
Key words: atrial fibrillation, genetic polymorphism, cardiovascular diseases.
ВВЕДЕНИЕ
Фибрилляция предсердий (ФП) - наджелудочковая форма тахиаритмии, характеризующаяся некоординированным возбуждением предсердий, проявляющимся в увеличении частоты их сокращения до 350 раз в минуту и более, что оказывает значимое влияние на насосную функцию сердца [1]. Частота встречаемости ФП в общей популяции постоянно растет, и на сегодняшний день данная патология отмечается примерно у 33,5 млн человек [2]. Показано, что с возрастом наблюдается не только увеличение частоты встречаемости ФП (данная патология развивается у 0,5% людей в возрасте до 40 лет, у 25% - в возрасте от 40 до 70 лет и у 50% - старше 70 лет) [3-5], но и повышение риска возникновения других сердечно-сосудистых событий (до 12,5% в год у пожилых пациентов с ФП) [6-8].
Показатели выживаемости в отдаленном сроке наблюдения пациентов, перенесших хирурги-ческую коррекцию митрального клапана (МК), зависят от наличия сопутствующей ФП, диагно-стирующейся у 40-60% пациентов с приобретенным поражением МК. Так, у больных с дисфункцией нативного МК ревматического генеза и сопутствующей ФП отмечено 17-кратное повышение риска развития системных тромбоэмболий в сравнении с контрольной группой пациентов с синусовым ритмом. Сохранение ФП после хирургической коррекции порока МК в большинстве случаев является следствием атриомегалии и (или) длительного анамнеза предшествующих нарушений ритма [9].
В основе патогенеза ФП лежат патологии миокарда или нарушения в нейрогуморальном ап-парате, регулирующем работу сердца [10, 11]. Примерно в 70% случаев нарушение ритма, ха-рактерное для ФП, является вторичным, обусловленным такими заболеваниями, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гипертрофическая и дилатационная кардиомиопатия, врожденные и приобретенные пороки сердца, но в некоторых случаях этиологию заболевания установить не удается. В этих случаях говорят об идиопатической или первичной ФП [12]. Именно эта форма ФП и является наследственно обусловленной [13]. При этом вклад наследственности не исключается и при вторичной ФП, поскольку даже в случае одинаковой тяжести первичного заболевания у различных пациентов данная патология возникает далеко не всегда.
В настоящий момент выделяют две группы факторов риска развития ФП: традиционные (старение, ишемия, сахарный диабет, метаболический синдром, употребление алкоголя и т.д.) и наследственные (полиморфизм генов, задействованных в патогенезе ФП). Наследственные факторы являются одними из важнейших, оказывающих влияние, в том числе, и на эффективность медикаментозной терапии данной патологии, и активно изучаются в настоящее время. Так, в последнее десятилетие было установлено более 30 генетических локусов, тем или иным образом участвующих в патогенезе ФП [14]. На сегодняшний день исследования молекулярно-генетических механизмов развития ФП сосредоточены в двух основных направлениях: 1) выявление генов, мутации в которых приводят к развитию ФП; 2) изучение полиморфизма генов, оказывающих опосредованное влияние на функцию миокарда (гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, воспалительного ответа и др.).
Таким образом, определение генов-кандидатов повышенного риска развития ФП - важнейшее направление современной генетики. Целью подобных исследований является идентификация триггерных факторов, которые ответственны за возникновение различных форм ФП, и факторов, ответственных за хронизацию данной патологии [5, 14].
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПОВЫШЕННОГО РИСКА РАЗВИТИЯ ФП
Несмотря на то, что факторы риска развития ФБ изучаются уже достаточно давно, концепция о роли наследственности в возникновении данной патологии получила всеобщее признание от-носительно недавно. Так, в исследовании 2004 г. было установлено, что наличия ФБ у родителей на 40% повышает риск развития данной патологии у их детей [15]. Исследование, проведенное в Исландии в 2006 г., показало, что с увеличением генетического расстояния между родственниками значимо снижается риск развития ФП [16], а риск развития данной патологии у обоих монозиготных близнецов выше, чем у дизигот- ных [17].
Все эти исследования подтверждают значимую роль наследственности в развитии ФП и обусловливают проведение молекулярно-генетических исследований. По состоянию на декабрь 2018 г., было выполнено свыше 3 800 исследований, посвященных поиску ассоциаций генетического полиморфизма и фенотипических проявлений различных признаков (полногеномный поиск ассоциаций, Genome-WideAssociationsStudies, GWAS) [18]. В GWAS, выполненном в 2007 г. в Исландии, была установлена связь двух независимых однонуклеотидных полиморфизмов, лока-лизованных на хромосоме 4q25, с развитием ФП [19]. Последующие исследования, выполненные на независимых выборках в европеоидной [20], китайской [21] и афроамериканской [22] популяциях, подтвердили роль данного локуса в развитии ФБ. Начиная с 2006 г., с помощью GWASбыло установлено еще 23 локуса, ответственных за развитие ФП, причем роль большинства из них в патогенезе ФП была отмечена впервые [14, 23-27].
ГЕНЫ ИОННЫХ КАНАЛОВ
Согласноданным GWAS, кразвитиюФП приводят мутации вгенахсемействаKCN (KCNA5, KCND3, KCNE1, KCNE2, KCNН2, KCNJ2, KCNJ5, KCNN2, KCNN3 иKCNQ1), SCN (SCN5A иSCN10A), GJA (GJA1 иGJA5), CAV (CAV1 иCAV2) [5, 14].
Эти гены кодируют белки калиевых и натриевых каналов, коннексина и кальвеолина, которые участвуют в мембранном транспорте и играют важную роль в функционировании миокарда. Мутации в данных генах могут влиять на работу каналов и конформацию белков, что в свою очередь оказывает влияние на состояние миокарда.
В 2012 г. коллектив датских ученых исследовал взаимосвязь мутации в гене KCNE1, кодирующем бета-субъединицу белка калиевого канала, с развитием ФП. В рамках исследования была секвенирована кодирующая последовательность данного гена у 209 пациентов с ранним началом ФП (возраст доноров, включенных в исследование, составил менее 40 лет), и у 216 здоровых доноров, которые составили контрольную группу. В результате проведенного исследования было обнаружено, что пациенты с ФП являлись носителями гетерозиготных генотипов по гену КСШ1 с.74 G>T и КСШ1 с.179 G>A, которые не встречались в контрольной группе. Более того, функциональный анализ данных полиморфных вариантов показал, что мутации в позициях с.74 G>T и с.179 G>A связаны с усилением тока калия через мембрану, что свидетельствует о роли данного процесса в патогенезе ФП [23].
Позднее, в 2014 г., были секвенированы кодирующие регионы в генах калиевых каналов KCNE2 и KCNE3 у 192 пациентов с ранним началом ФП. В гене KCNE3 были идентифицированы две несинонимичные миссенс-мутации М23Ь (с.67 А>Т) и 157Т (с.170 Т>С), отсутствующие у доноров из контрольной группы без ФП. В то же самое время мутаций в гене KCNE3, ассоциированных с ФП, выявлено не было. Таким образом, авторы данного исследования определили мутации гена KCNE2, кодирующего бета-субъединицу белка калиевого канала, ассоциированные с повышенным риском развития ранней ФП [24].
Ь. Ь с соавт. оценили ассоциации между полиморфизмом генов KCNE1, KCNQ1, KCNH2 и риском развития ФП в китайской популяции. В исследование было включено достаточно большое количество обследуемых - 438 пациентов с ФП и 450 здоровых доноров, что обеспечивает высокую достоверность проведенной работы. Среди девяти изученных однонуклеотидных замен только три были связаны с повышенным риском ФП. Так, для носителей аллеля G гена KCNE1 (rs1805127) характерно повышение риска развития данной патологии, по сравнению с носителями аллеля A (A/G против A/A, отношение шансов (ОШ) = 1,56, p= 0,049; G/G против A/A, ОШ = 1,59, p= 0,044; доминантная модель G/G + A/G против A/A, ОШ = 1,57, p= 0,036); рисковыми также являлись аллель С гена KCNQ1, rs2283228 (A/C против A/A, ОШ = 1,62, p= 0,001; C/C против A/A, ОШ = 1,73, p= 0,012; C/C + A/C против A/A, ОШ = 1,64, p< 0,001) и аллель A гена KCNQ1, rs1057128 (A/A против G/G, ОШ = 1,92, p = 0,013; A/A + A/G против G/G, ОШ = 1,78, p < 0,025). В то же самое время аллель T гена KCNH2 (rs1805120) являлся протективным - носители данного аллеля имеют сниженный риск развития ФП. Пять других SNPs(rs2237892, rs2237895, rs2237897, rs2070357 и rs2070356) не показали значимой ассоциации с риском развития ФП (p > 0,05) [25].
Эффекты гена KCNQ1изучались также и в экспериментах invitro.Опыты показывают, что в случае индуцированной реполяризации предсердий, мутация S140Gданного гена приводит к более чем четырехкратному увеличению положительных токов реполяризации и пикового потенциала во время реполяризации мембраны, по сравнению с данными этих показателей у носителей мажорного аллеля; в случае индуцированной реполяризации желудочков пиковый потенциал в мутантных клетках был в три раза выше, чем в случае носи- тельства мажорных аллелей (в целом общей уровень пикового потенциала был выше по сравнению с экспериментами с реполяризацией предсердий, не зависимо от аллельного носительства). Изменение потенциала, в свою очередь, приводило к укорочению интервала QT, которое у пациентов с ФП с мутацией S140Gгена KCNQ1может нести прогностическое значение [26]. Сходные результаты были получены и на компьютерных моделях в экспериментах insilico[27].
В ряде исследований показано влияние нонсенс-мутации в гене KCNA5,кодирующем транс-мембранный белок Kv1,5, формирующий натриевые каналы, активирующиеся при изменении мембранного потенциала в области вблизи канала. Данная мутация приводит к синтезу дефектного белка и ассоциирована с повышенным риском развития ФП [19-30].
Еще одним геном семейства KCN,довольно хорошо изученным в контексте развития ФП, является ген KCND3,кодирующий трансмембранный белок Kv4,3. Еще в 2000 г. коллективом немецких ученых было установлено, что у пациентов с ФП наблюдается снижение экспрессии мРНК данного гена на 61%, по сравнению с донорами с нормальным синусовым ритмом (уровень значимости данных различий был достаточно высок - р< 0,001), в то время как экспрессия мРНК генов КСЫЛ4 и КСЫЛ5 была идентична в обеих группах [31]. Сходная тенденция была получена и в более позднем исследовании. Так, экспрессия генов КСЫПЗ и КСЫрЗ была на 35 и 47% ниже у пациентов с хронической формой ФП по сравнению с контрольной группой. В случае же пароксизмальной формы достоверность различий в экспрессии мРНК получена только для гена КСЫПЗ. Ген КСЫЛ5, как и в предыдущем исследовании, экспрессировался на одинаковом уровне во всех изученных группах. Интересно, что экспрессия белков КСПИЗ и КСЩ5 была достоверно снижена в обеих группах (хроническая и пароксизмальная форма ФП) [32]. В 2013 г. в результате исследования 209 пациентов моложе 40 лет с ФП впервые была показана роль замен с.1633 С-<С в гене КСЫПЗ в развитии ранней ФП [33] и §.112392360 С>Т [34] в формировании данной патологии.
Недавно коллективом датских авторов было выполнено крупное исследование, в котором было изучено 14 генов, кодирующих белки, входящие в состав ионных каналов. Авторы установили одну замену в генах 0]Л5, КСЫПЗ, КСЫЕ5, две - в генах КСЫЕ1, КСЫЕ2, 8СЫ2Б., три - в генах КСЫЛ5, KCNQ1, SCN3B и восемь замен в гене 5СЫ5Л, ассоциированных с развитием ранней ФП [35].
ГЕНЫ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
Адренорецепторы - класс рецепторов, локализованных на наружной клеточной мембране, отвечающих за распознавание и связывание адреналина, норадреналина и синтетических аналогов катехоламинов и опосредующих их физиологическое и фармакологическое действие. В зависимости от локализации и выполняемой функции, адренорецепторы разделяются на несколько классов: 1) а1А - экспрессируются в шейке мочевого пузыря, мочеиспускательном канале и предстательной железе; 2) а2р - экспрессируются в артериолах (их стимуляция приводит к сужению артериол, что влечет за собой повышение артериального кровяного давления); 3) а2 - экспрессируются в нервно-мышечных синапсах; 4) Р1 - экспрессируются в миокарде и почках (их стимулирование приводит к повышению силы и частоты сердечных сокращений, а также к повышению проводимости нервного импульса по проводящей системе сердца); 5) в2 - экспрессируются в бронхиолах и печени и 6) Р3 - локализуются в жировой ткани. Исходя из биологической функции рецепторов, наибольший интерес для исследователей в области поиска геномных предикторов ФП представляют гены, кодирующие Р1- и а2в-адре- нергические рецепторы (АИКВ1 и Л0КЛ2Б соответственно).