Ген ЛЮЯБ1 расположен на длинном плече 10-й хромосомы (11 ц23-ц25) и кодирует белок, состоящий из 477 аминокислотных остатков. Имеющиеся данные о роли данного гена в развитии ФП достаточно противоречивы. Так, в 2014 г. было проведено крупное проспективное исследование, в которое включили 947 совершеннолетних американцев, перенесших кардиохирургическое вмешательство (коронарное шунтирование, протезирование клапанов, коррекция врожденных пороков сердца) в период с 1999 по 2005 г. Были изучены ассоциации двух полиморфных вариантов ГБ1801253 (Лгё389Йу) и ГБ1801252 (8ег4901у) гена ЛПЯБ1 с риском развития ФП в послеопе-рационном периоде (14 дней после кардиохирургического вмешательства).
Результаты исследование показали, что фибрилляция предсердий была зарегистрирована у 239 (25,2%) пациентов. У носителей генотипа 01у38901у по замене ГБ1801253 риск развития ФП увеличивался более чем в 2,5 раза (ОШ = 2,63, р = 0,008), по сравнению с носителями генотипа ЛГ§389ЛГ§, причем в группе пациентов, не получающих терапию в-адреноблокатора- ми, риск увеличивался еще больше - отношение шансов составило 7,00 (р = 0,005). Полиморфизм Бег4901у не был ассоциирован с риском развития данной патологии [36], в отличие от исследования российской популяции, в котором было показано, что гетерозиготный генотип по замене ГБ1801252 (Бег4901у) гена ЛПЯБ1 ассоциирован с повышенным риском развития как первичной, так и вторичной ФП [37]. В то же время носители генотипа ЛГ§389ЛГ§ по замене ГБ1801253 гена ЛПЯБ1 с подтвержденным диагнозом ФП были менее чувствительны к терапии, направленной на восстановление сердечного ритма, и требовали более высоких дозировок лекарственных препаратов (атенолола, карведилола, метопролола, дилтиазема, верапамила) по сравнению с носителями гетерозигот по данной замене [38]; хотя в случае терапии с использованием буциндолола среди пациентов с данным генотипом наблюдалось 40%-е снижение смертности по сравнению с носителями аллеля 01у [39].
Ген ADRA2Bрасположен на длинном плече 2-й хромосомы (2q11.2) и кодирует а2р-адренер-гический рецептор. Исследование взаимосвязи наследования определенных генетических вариантов гена ADRA2Bи риска развития семейной ФП было проведено на российской популяции и включило в себя 100 пробандов с диагностированной ФП и 144 их родственника I, II, III степени родства. В результате проведенного исследования были выявлены три вида генотипов: I/I- гомозиготный референсный, I/D- гетерозиготный, D/D- гомозиготный мутантный. При этом установлено статистически значимое преобладание гомозиготного генотипа I/Iу больных с ФП по сравнению с контрольной группой (43,7% против 25,2% соответственно, р = 0,034). При разделении групп больных с ФП на подгруппы - первичная ФП и вторичная ФП - установлено статистически значимое преобладание гомозиготного генотипа IIу больных с первичной ФП (42,2%) по сравнению с контрольной группой (25,2%). При сравнении частот генотипов у больных с ФП предсердий, их родственников и лиц контрольной группы достоверных различий не выявлено. Таким образом, ав-торы установили, что генотип I/Iгена ADRA2Bможет быть фактором риска развития первичной ФП [40].
ГЕНЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ
Ренин-ангиотензиновая система - гормональная система, регулирующая кровяное давление за счет воздействия на тонус сосудов. Ключевую роль в данном процессе играет гормон ангиотензин II, предшественником которого является ан- гиотензиноген. Ангиотензиноген расщепляется с образованием неактивного пептида ангиотензина I, который под воздействием ангиотензин-пре- вращающего фермента (ACE) превращается в активный ангиотензин II. Ренин-ангиотензиновая система играет важную роль в патогенезе ФП [41], в частности, имеются исследования о роли генов ACE, AGTи AGTR1в формировании предрасположенности к развитию данной патологии.
В 2004 г. группа тайваньских ученых изучила инсерционный полиморфизм (I/D) гена ACE, шесть аллельных вариантов гена AGT (T174M, M235T, G-6A, A-20C, G-152A, G-217A), а также замену A1166Cгена AGTR1у 250 пациентов с ФП. Было выявлено, что гаплотипы гена AGTсущественно отличались между группами пациентов с ФП и контрольной группой (250 человек). Кроме того, показаны достоверные ассоциации замен M235T, G-6Aи G-217Aв гене AGTс риском развития ФП [42]; позднее данный факт был подтвержден - аллель Tи генотип T/Tполиморфизма M235T, а также аллель G и генотип G/Gполиморфизма G-6A продемонстрировали ассоциации с повышенным риском развития данной патологии [43, 44]. В продолжение, в 2008 г., эта же группа провела повторное исследование с привлечением большего количества пациентов (1 236 человек). Выявить ассоциации между отдельными полиморфными вариантами изучаемых генов и риском развития ФП не удалось, в то время как различия по гаплотипам между пациентами и контрольной группой были подтверждены. Более того, были также обнаружены межгенные взаимодействия между l/D-полиморфизмом гена ACE,полиморфизмом A1166C гена AGTR1и га- плотипами гена AGT[45].
Датские исследователи, проанализировав полиморфизм гена AGT (A-20C, G-6A, T174M и M235T) и l/D-полиморфизм гена ACEу 9 253 человек (из них 968 пациентов с ФП), установили, что носители генотипов А/С и С/С гена AGT характеризовались повышенным риском развития ФП по сравнению с носителями генотипа А/А (ОШ = 1,1 и 1,5 соответственно); при этом сочетания данных рисковых генотипов с I/Dи D/Dвариантами гена ACEприводило к увеличению риска развития ФП (ОШ = 1,2 и 2,4 соответственно) [46].
В 2011 г. были опубликованы результаты метаанализа, посвященного l/D-полиморфизму гена ACEи охватывающего 18 исследований (7 577 пациентов с ФП). Авторы делают вывод о том, что нет достаточного количества данных, чтобы продемонстрировать связь между данным полиморфизмом и риском развития ФП, однако допускают наличие связи между геном ACEи ФП у пациентов с артериальной гипертензией [47]. После публикации данного метаанализа был проведен целый ряд исследований l/D-полиморфизма гена ACE.Результаты большинства работ подтверждают более ранние данные об ассоциации генотипов I/D и D/Dгена ACEс повышенным риском развития ФП [43, 48, 49]. Однако одно из последних исследований, выполненное на российской популяции, напротив, говорит о том, что носительство гомозиготного генотипа D/Dможет обладать условно протективным эффектом в отношении развития ФП [50].
В недавнем исследовании была также показана ассоциация полиморфизма rs1492099 в гене AGTR1,кодирующем рецептор к ангиотензино- гену, с ФП в китайской популяции (частота ми-норного аллеля в группе пациентов составила 14,2% по сравнению с 8,8% в контрольной группе, ОШ = 1,727), а также полиморфизма rs6632677 гена ACE2(частота минорного аллеля составила 16,3% у пациентов мужского пола в сравнении с 9,1% у здоровых мужчин, ОШ = 1,954) [51].
ГЕН NO-СИНТАЗЫ
Различные факторы вазодилатации, регулирующие сосудистый тонус, могут модулировать со-кратительную активность миокарда, участвуя, таким образом, в патогенезе ФП. К таким факторам относится и оксид азота (NO), препятствующий тоническому сокращению сосудов эндокринного, нейронального или локального происхождения и образующийся под действием NO-синтазы (NOS). Снижение продукции NO-синтазы может вызывать окислительный стресс и провоцировать из-менения в проводящей системе миокарда, что, в свою очередь, приводит к развитию ФП [52]. NO- синтаза кодируется геном eNOS,локализованным на 7-й хромосоме. Исследованием данного гена относительно ФП занималась группа российских ученых [53]. Были обследованы 100 пробандов и их родственников I, II, III степени родства и 91 пациент с отсутствием клинических проявлений заболеваний сердечно-сосудистой системы, составивших контрольную группу. Выявлено достоверное преобладание гомозиготного генотипа G/G (замена G894T) у больных с ФП (58,5%) по сравнению с контрольной группой (39,6%; p= 0,039). При разделении группы больных с ФП на подгруппы с первичной и вторичной ФП выявлено достоверное преобладание гомозиготного генотипа G/G только у больных с первичной ФП, по сравнению с донорами из контрольной группы. У пациентов с вторичной ФП статистически значимых различий в частотах аллелей и генотипов выявлено не было. Таким образом, показано, что аллель G является предрасполагающим фактором к развитию фибрилляции предсердий.
Была также изучена взаимосвязь замен G894T, Т786С и 4Ь/а в гене eNOSи ФП у пациентов с сердечной недостаточностью. Было выявлено, что аллель G (полиморфизм G894T) чаще встречается в группе пациентов с ФП, а носители генотипа G/G характеризуются более чем трехкратным по-вышением риска развития данной патологии [54, 55]. Остальные изученные полиморфные варианты не были ассоциированы с ФП [54], при этом в более поздних исследованиях, напротив, были показаны протективный полиморфизм Т786С в модуляции риска развития ФП [56], а также от-сутствие каких-либо значимых ассоциаций [57].
ГЕНЫ РЕЦЕПТОРОВ, СВЯЗАННЫХ С G-БЕЛКАМИ
Киназы, связанные с G-белками (GRK-киназы), - семейство протеинкиназ, фосфорилиру- ющих внутриклеточные домены рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), и регулирующих их активность. Фосфорилирование происходит после связывания рецептором лиганда и диссоциации G-белка. Кроме этого, GRK-киназы регулируют клеточный ответ, независимый от их киназной активности. Ген GRK5- важный регулятор функции GPCR, располагающийся в 24-м регионе длинного плеча 10-й хромосомы (10q24). Согласно литературным данным, полиморфизм данного гена ассоциирован со снижением смертности среди афроамериканцев с сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца [58].
В 2014 г. было проведено обширное исследование с включением 563 пациентов, подвергшихся аортокоронарному шунтированию, из которых у 111 развилась послеоперационная ФП. В целом были проанализированы 492 однонуклеотидные замены в 10 генах. В ходе исследования установлено, что четыре полиморфных варианта гена GRK5были ассоциированы с повышенным риском развития послеоперационной ФП (rs3740563, ОШ = 2,75; rs4752292, ОШ = 2,21; rs11198893, ОШ = 2,51; rs10787959, ОШ = 1,72). Проведенный метаанализ показал, что полиморфный вариант rs3740563 играет наибольшую роль в формировании индивидуальной чувствительности к развитию ФП. Таким образом, у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, генетическая изменчивость гена GRK5связана с послеоперационной ФП, несмотря на предоперационную терапию Р-адреноблокаторами [59].
Подобное исследование было также проведено на китайской популяции. В исследование были включены 1 348 пациентов, у которых было проанализировано девять однонуклеотидных замен, шесть из которых также оценивались в другой группе из 2 000 пациентов с целью валидации результатов. Только два варианта гена GRK5 (rs4752292 и rs11198893) были ассоциированы с повышенным риском развития ФП, отношения шансов для минорного аллеля составили 1,32 и 1,47 соответственно [60].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Приведенные в обзоре литературные данные подтверждают важную роль генов различных систем, задействованных в патогенезе ФП (ионных каналов, адренорецепторов, ренин-ангиотензино- вой системы, NO-синтазы, рецепторов GRK-киназ) в формировании повышенных индивидуальных рисков развития данной патологии. Имеющиеся данные свидетельствуют о достаточно обширной панели генов, которые могут служить потенциальными молекулярно-генетическими маркерами развития ФП, а также о необходимости изучения межгенных взаимодействий между по-тенциальными генами-кандидатами. Вместе с тем полученные на настоящий момент данные об ассоциации некоторых генов с ФП отличаются противоречивостью и интерпретационной вариацией в зависимости от изученной популяции, что обусловливает необходимость более подробных исследований на различных этнических группах.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мазур Н.А. Фибрилляция и трепетание предсердий. М.: Медпрактика-М, 2003: 20.
2. Polovina M., Bikic D., Vlajkovic A., Vilotijevic M., Mil- inkovic I., АлашпM., Ostojic M., Coats A.J.S., Seferovic P.M. Adverse cardiovascular outcomes in atrial fibrillation: validation of the new 2MACE risk score. Int. J. Cardiol. 2017; 249: 191-197. DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.09.154.
3. Sun Y., Hu D. The link between diabetes and atrial fibrillation: cause or correlation? J. Cardiovasc. Dis.2010; 1 (1): 10-11. DOI: 10.4103/0975-3583.59978.
4. Lloyd-Jones D.M., Wang T.J., Leip E.P., Larson M.G., Levy D., Vasan R.S., D'Agostino R.B., Massaro J.M., Beis- er A., Wolf P.A., Benjamin E.J. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation.2004; 110 (9): 1042-1046. DOI: 10.1161/01. CIR.0000140263.20897.42.
5. Darbar D., Roden D.M. Genetic mechanisms of atrial fibrillation: impact on response to treatment. Nat. Rev. Cardiol.2013; 10 (6): 317-329. DOI: 10.1038/nrcar- dio.2013.53.
6. O'Neal W.T., Sangal K., Zhang Z.M., Soliman E.Z. Atrial fibrillation and incident myocardial infarction in the elderly. Clin. Cardiol.2014; 37 (12): 750-755. DOI: 10.1002/clc.22339.
7. Winkel T.A., Hoeks S.E., Schouten O., Zeymer U., Lim- bourg T., Baumgartner I., Bhatt D.L., Steg P.G., Goto S., Rother J., Cacoub P.P., Verhagen H.J., Bax J.J., Polder- mans D. Prognosis of atrial fibrillation in patients with symptomatic peripheral arterial disease: data from the reduction of atherothrombosis for continued health (REACH) registry. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg.2010; 40 (1): 9-16. DOI: 10.1016/j.ejvs.2010.03.003.
8. Lee H.Y., Yang P.S., Kim T.H., Uhm J.S., Pak H.N., Lee M.H., Joung B. Atrial fibrillation and the risk of myocardial infarction: a nation-wide propensity-matched study. Sci. Rep.2017; 7 (1): 12716. DOI: 10.1038/s41598- 017-13061-4.
9. Одаренко Ю.Н., Рутковская Н.В., Горбунова Е.В., Хоменко Е.А., Кокорин С.Г., Барбараш О.Л. Применение биопротезов в хирургии митральных пороков: возможности отказа от антикоагулянтной терапии. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых забо- леваний. 2018; 7 (3): 72-82. DOI: 10.17802/2306-12782018-7-3-72-82.
10. Markides V., Schilling R.J. Atrial fibrillation: classification, pathophysiology, mechanisms and drug treatment. Heart.2003; 89 (8): 939-943. DOI: 10.1136/ heart.89.8.939.
11. Hu Y.F., Chen Y.J., Lin Y.J., Chen S.A. Inflammation and the pathogenesis of atrial fibrillation. Nat. Rev. Cardiol. 2015; 12 (4): 230-243. DOI: 10.1038/nrcardio.2015.2.
12. НикулинаС.Ю., ШульманВ.А., КузнецоваО.О., АксютинаН.В., ШестерняП.А., ЧерноваА.А., МаксимовВ.Н., КуликовИ.В., УстиновС.Н., КазариноваЮ.Л., РомащенкоА.Г., ВоеводаМ.И. Клинико-генетическиеособенностифибрилляциипредсердий. Рациональная фармакотерапи-я в кардиологии.2008; 4 (2): 13-18.
13. Parvez B., Chopra N., Rowan S., Vaglio J.C., Muhammad R., Roden D.M., Darbar D. A common Я1-adrenergic receptor polymorphism predicts favorable response to rate-control therapy in atrial fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol.2012; 59 (1): 49-56. DOI: 10.1016/j. jacc.2011.08.061.
14. Bapat A., Anderson C.D., Ellinor P.T., Lubitz S.A. Genomic basis of atrial fibrillation. Heart.2018; 104 (3): 201-206. DOI: 10.1136/heartjnl-2016-311027.
15. Lubitz S.A., Yin X., Fontes J.D., Magnani J.W., Rienst- ra M., Pai M., Villalon M.L., Vasan R.S., Pencina M.J., Levy D., Larson M.G., Ellinor P.T., Benjamin E.J. Association between familial atrial fibrillation and risk of new-onset atrial fibrillation. JAMA.2010; 304 (20): 2263-2269. DOI: 10.1001/jama.2010.1690.
16. Arnar D.O., Thorvaldsson S., Manolio T.A., Thorgeirs- son G., Kristjansson K., Hakonarson H., Stefansson K. Familial aggregation of atrial fibrillation in Iceland. Eur. Heart J.2006; 27 (6): 708-712. DOI: 10.1093/eurheartj/ ehi727.
17. Christophersen I.E., Ravn L.S., Budtz-Joergensen E., Skytthe A., Haunsoe S., Svendsen J.H., Christensen K. Familial aggregation of atrial fibrillation: a study in Danish twins. Circ. Arrhythm. Electrophysiol.2009; 2 (4): 378-383. DOI: 10.1161/CIRCEP.108.786665.