Статья: Патофизиология абдоминальной боли. Современные подходы к терапии моторных нарушений

Спазмолитики подразделяются следующим образом:

1. Миотропные спазмолитики (уменьшают мышечный тонус путем прямого воздействия на гладкомышечные клетки), которые блокируют процесс передачи нервных импульсов в вегетативных ганглиях и нервных окончаниях, стимулирующих гладкомышечные клетки. Это антихолинергические препараты, или М-холиноблокаторы:

¦ селективные:

- блокаторы кальциевых каналов:

· Спазмомен (отилония бромид);

· Дицетел (пинаверия бромид);

- блокаторы натриевых каналов:

· Мебеверин, Дюспаталин (мебеверина гидрохлорид);

- донаторы окиси азота:

· изосорбида динитрат;

· Нитроглицерин;

· нитропруссид натрия (Нанипрус);

¦ неселективные:

· ингибиторы фосфодиэстеразы:

· дротаверин (Дротаверина гидрохлорид, Но-шпа);

· папаверин.

2. Нейротропные спазмолитики (блокаторы холинорецепторов гладкой мышечной клетки):

· природные (атропин, гиосциамин, препараты красавки, платифиллин, скополамин);

· синтетические центральные (адифенин, апрофен, апренал, циклозил);

· полусинтетические периферические (Бускопан).

Механизм действия основных мышечных релаксантов:

1. Активация М-холинорецепторов мышечного волокна.

2. Активность гладкомышечных клеток находится в прямой пропорциональной зависимости от концентрации Са++, который обеспечивает сокращение мышечного волокна. Миотропные спазмолитики должны уменьшить концентрацию ионов Са в миоците.

3. Мебеверин способствует деполяризации мембран, блокирует наполнение депо клеток внеклеточным Са++.

4. Высокая активность фосфодиэстеразы необходима для сокращения мышечного волокна. Этот фермент обеспечивает энергией гладкомышечные клетки.

Непростая ситуация сложилась в отношении применения антагониста 5НТ3-рецепторов серотонина - Алосетрона - при диарее и частичного агониста 5НТ4-рецепторов серотонина - тегасерода (Зелмак) - при запорах. И тот и другой препарат подтвердил свою эффективность в контролируемых испытаниях, но только у женщин [3].

Риск серьезных побочных явлений привел к тому, что оба препарата применяются в США с большими ограничениями. В европейских странах они не зарегистрированы. В январе 2012 г. в России зарегистрирован прукалоприд (Резолор) - полный агонист 5НТ4-рецепторов серотонина, применяющийся как прокинетик при хронических функциональных запорах. При назначении того или иного релаксанта необходимо учитывать зоны распространения спазмолитического эффекта препарата (табл.) [9].

Таблица. Зоны распространения и выраженность спазмолитического эффекта релаксантов

- спазмолитический эффект не выражен;
+, ++, +++, ++++ выраженность спазмолитического эффекта от незначительной до сильной.

Но-шпа - традиционный спазмолитический препарат (применяется с 1962 г.), входящий в стандарты лечения болезней органов пищеварения. Предпочтительна в случаях, когда боль имеет сочетанную локализацию или склонна к генерализации. Но-шпу применяют чаще короткими курсами: например, для ускорения раскрытия шейки матки в родах, при головных болях напряжения, нефролитиазе, уретролитиазе, спазмах мочевого пузыря. Побочные эффекты отмечаются достаточно редко (в 0,9% случаев), но при длительном применении и в больших дозах могут наблюдаться тошнота, головокружение, тахикардия, гипотензия, запор, бессонница.

Папаверин также обладает спазмолитическим эффектом на многие органы, но его действие на миоциты ЖКТ в 5 раз слабее, чем у Но-шпы.

Бускопан применяется с 1958 г., является препаратом безрецептурного отпуска. Это М-холиноблокатор, действующий в месте возникновения спазма. Холинорецепторы в большей степени представлены в ЖКТ, билиарной системе, в меньшей - в органах малого таза. Бускопан не влияет на центральную нервную систему, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер. Снимает боль в течение 10-15 минут после применения. Оказывает антисекреторное действие. Назначается коротким курсом «по требованию», в некоторых случаях применяется до 2-3 недель. Основным показанием к применению Бускопана является функциональная и органическая патология верхних отделов ЖКТ. У него имеются атропиноподобные эффекты (сухость во рту и кожных покровов, тахикардия, задержка мочи, парез аккомодации, сонливость). Он противопоказан больным с глаукомой, миастенией. Мебеверин (дюспаталин) оказывает максимальное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру тонкой и толстой кишки и отчасти воздействует на желчные пути. Путем восстановления градиента давления в кишечнике восстанавливает пассаж желчи. Уменьшая отток калия из клетки, устраняет спазм, не вызывая гипотонии толстой кишки. Препарат известен с 1965 г., применяется для курсового лечения. Представители селективных блокаторов кальциевых каналов клеток в кишечнике - дицетел и спазмомен. У них отсутствуют системное вазодилатирующее и кардиотропное действия, свойственные другим блокаторам Са-каналов. Применяются эти препараты преимущественно при лечении больных с функциональными расстройствами толстой кишки. Эффект дицетела дозозависим. 7-10% введенной дозы попадает в печень и может использоваться при лечении пациентов с билиарными болями, но в этом отношении дицетел преимуществ перед другими спазмолитиками не имеет. В качестве нежелательного эффекта он может вызвать запор.

Спазмомен по эффективности незначительно отличается от дицетела. В настоящее время на российском рынке этот препарат отсутствует.

Гимекромон (Одестон) - миотропный спазмолитик, оказывает избирательное спазмолитическое действие на сфинктер Одди и сфинктер Люткенса, снижает давление в билиарной системе, в связи с чем купирует билиарный болевой синдром. Не оказывает влияния на другие гладкие мышцы. Важно, что Одестон не изменяет тонус желчного пузыря. Тримебутин (Тримедат®) - универсальный регулятор моторики, действует на всем протяжении ЖКТ, включая билиарную систему.

На практике достаточно часто у пациентов встречаются сочетанные разноплановые нарушения моторики с преобладанием того или иного компонента (гипо- или гиперкинетические расстройства). Для определения типа нарушений моторики нередко требуются сложные, инвазивные, дорогостоящие и не всегда доступные в рутинной практике методы исследования: манометрия сфинктера Одди, исследование моторики кишечника с радиоактивным золотом и др. Большинство моторных расстройств имеет сложный генез-поэтому в арсенале врача должны быть лекарственные средства, способные восстанавливать моторику вне зависимости от типа ее нарушения. Таким препаратом является тримебутин, купирующий как спастическую, так и гипомоторную дискинезию кишечника, желчевыводящих путей. Универсальный модулятор моторики позволяет на ранней стадии начать лечение больных с функциональными расстройствами, сократить количество и стоимость диагностических процедур для уточнения характера моторных расстройств. Тримебутин синтезирован в 1969 г. во Франции и много лет применяется во многих странах под торговым названием Дебридат. В России тримебутин был заявлен российской фирмой «Валента» в 2008 г. под названием Тримедат®. Это препарат из группы опиоидных пептидов, действующий на периферические опиатные рецепторы [10, 11, 12, 13]. Опиатные рецепторы расположены на всем протяжении ЖКТ. Они находятся в нервных сплетениях кишечника - подслизистом Мейснеровском и межмышечном Ауербаховском. Известно 3 подвида опиатных рецепторов: мю-, дельта- и каппа-. Мю- и дельта-рецепторы проводят возбуждающие импульсы, каппа-рецепторы - тормозящие импульсы. Тримедат® связывается с мю-, каппа- и дельта-рецепторами, не обладая специфичностью к какому-либо одному виду. Являясь нормокинетиком, препарат оказывает двойственный регулирующий эффект. Действуя на каппа-рецепторы, он угнетает моторику, действуя на мю- и дельта-рецепторы - стимулирует моторику. Таким образом, Тримедат® оказывает спазмолитическое или прокинетическое действие в зависимости от исходного состояния моторики ЖКТ [8, 14, 15]. Тримедат® оказывает влияние на гуморальную регуляцию ЖКТ: повышает уровень мотилина, снижает уровень гастрина, глюкагона, инсулина, вазоактивного кишечного пептида, панкреатического полипептида, модулируя периферические эффекты:

· ускоряет эвакуацию из желудка;

· модулирует двигательную способность толстой кишки;

· модулирует висцеральную чувствительность.

Показания к применению:

· моторные расстройства при функциональных заболеваниях ЖКТ (неязвенная диспепсия), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсические расстройства при гастродуоденальных заболеваниях (язвенная болезнь);

· синдром раздраженного кишечника, проявляющийся болями и коликами в брюшной полости, метеоризмом, диареей и/или запором;

· послеоперационная паралитическая кишечная непроходимость, подготовка к рентгенологическому и эндоскопическому исследованиям ЖКТ;

· для детей: диспепсические расстройства, связанные с нарушением моторики ЖКТ.

Режим дозирования:

· детям 3-5 лет - по 25 мг 3 раза в сутки;

· детям старше 5 лет - по 50 мг 3 раза в сутки;

· детям старше 12 лет и взрослым - по 100-200 мг 3 раза в сутки.

В целом Тримедат® является безопасным препаратом, но при его применении возможны кожные реакции.

Критерии эффективности терапии тримебутином (Тримедатом)

В целом ряде зарубежных рандомизированных исследований, проводимых в разные годы, была доказана эффективность тримебутина при лечении больных синдромом раздраженного кишечника (СРК), при функциональной патологии желчевыводящих путей [8, 11, 14, 16].

Авторы статьи имеют собственный опыт применения Тримедата у больных с СРК. Под наблюдением находились 30 больных с СРК в различных клинических вариантах. СРК с преобладанием запоров констатирован у 17 человек, с преобладанием диареи - у 4 человек, с преобладанием болей и метеоризма - у 9 (у 6 из них отмечался неустойчивый стул: от кашицеобразного до твердой консистенции). Возраст пациентов колебался от 16 до 56 лет (36,8 ± 2,4 года). В обследовании участвовали 23 женщины и 7 мужчин. Больные получали Тримедат® по 200 мг 3 раза в день в течение 28 дней. Критериями эффективности лечения служили:

1. Динамика клинических симптомов.

2. Динамика метаболитов кишечной флоры (летучих жирных кислот в кале).

3. Динамика качества жизни пациентов по опроснику SF-36.

4. Регистрация побочных реакций при лечении.

Для верификации диагноза пациентам проводили эндоскопические и/или рентгенологические методы исследования. Пациенты ежедневно заполняли дневник наблюдений. На фоне лечения Тримедатом у 83,3% больных отмечена отчетливая положительная динамика клинических симптомов в основном уже в первые 10-12 дней лечения. Значительная положительная динамика отмечена при оценке опорожнения кишечника. У преобладающего числа больных (24 человека) стул имел мягкую консистенцию в виде мягких комочков или колбасовидной формы. Общая оценка эффективности Тримедата при лечении больных с СРК считалось отличной у 15 человек (50%), хорошей - у 10 человек (33,3%), удовлетворительный эффект отмечен у 4 больных (13,3%), неудовлетворительный -у 1 пациентки (3,4%). Клинический опыт использования Тримедата подтвердил безопасность этого лекарства. Побочных эффектов в проведенном нами исследовании не отмечено. Для оценки качества жизни пациентов на фоне терапии Тримедатом мы использовали русскоязычную версию опросника SF-36. Все пациенты заполняли опросник до и после 4-недельного лечения Тримедатом. Динамика показателей выявила тенденцию к улучшению качества жизни пациентов с СРК, но достоверных изменений ни в одном из 8 доменов опросника получено не было. Изучение метаболитов толстокишечной микрофлоры показало положительные сдвиги в экосистеме толстой кишки за счет восстановления среды обитания микрофлоры вследствие нормализации моторно-эвакуаторной функции кишечника.

Выводы

На основании вышеизложенного были сделаны следующие выводы:

1. Эффективность Тримедата в лечении больных с СРК составила 83% у больных с разными расстройствами моторики толстой кишки, что позволяет рассматривать Тримедат® как универсальный регулятор моторики.

2. Тримедат®, восстанавливая двигательную активность толстой кишки, купирует боли.

3. Нормализуя моторно-эвакуаторную функцию кишечника, Тримедат® восстанавливает флору и ее функциональную активность.

Тримедат® следует активно использовать в клинической практике для купирования абдоминальной боли после исключения острой ее органической природы. Задачей врача является выбрать наиболее адекватный препарат, максимально быстро купирующий боль и обладающий минимумом побочных эффектов.

Литература

абдоминальный боль пищеварение тримедат

1. Баранская Е.К. Нельзя допускать, чтобы больные терпели боль в животе // Российские аптеки. Спецвыпуск. 2008. С. 2-7.

2. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Возможности применения тримебутина в лечении больных с синдромом раздраженного кишечника // РЖГГК. 2008. Т. 18. № 5. С. 12-16.

3. Румянцев В.Г. Синдром раздраженного кишечника: путь к Римским критериям III // Фарматека. 2008. № 10 (164). С. 16-23.

4. Drossman D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process // Gastroenterology. 2006. Vol. 130. № 5. P. 1377-1390.

5. Маев И.В., Черемушкин СВ. Синдром раздраженного кишечника. Римские критерии III // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2007. Т. 9. № 1.С. 29-34.

6. Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А. СРК: современные представления, диагностика, лечебные подходы // Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиции доказательной медицины. М.: ГМУ УД Президента РФ, 2007. С. 105-115.

7. Белоусова Е.А. Абдоминальная боль в практике терапевта // Врач. 2002. № 2. С. 16-20.

8. Белоусова Е.А., Булгаков С.А. Лекарственные средства - лиганды опиатных рецепторов и их применение в гастроэнтерологии // Фарматека. 2011. № 2 (215). С. 26-31.

9. Елизаветина Г.А., Минушкин О.Н. Рациональный подход к выбору спазмолитиков для купирования абдоминальной боли // Consilium Medicum. 2011. Т. 13. № 8. С. 3-6.

10. Тройская Н.С., Попова Т.С. Механизмы действия тримебутина в коррекции функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. 2008. Т. 1. № 4. С. 294-297.

11. Zhong Y.Q., Zhu }., Guo J.N., Yan R., Li H.J., Lin Y.H., Zeng Z.Y. A randomized and case-control clinical study on trimehutine maleate in treating functional dyspepsia coexisting with diarrhea-dominant irritable bowel syndrome // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2007. Vol. 46. № 11. P. 899-902.

12. Holzer P. Opioid receptors in the gastrointestinal tract // Regul. Pept. 2009. Vol. 155. № 1-3. P. 11-17.