362ГЛАВА 8. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ГЕНЕТИКИ…белка достаточно противоречивы. Американские ученые в экспе- рименте in vitro установили, что у носителей аллеля с 9 повторами плотность (Bmax) DAT приблизительно на 50% ниже, чем у носи- телей 10 повторов59. Соответственно, можно сделать предположе- ние, что у людей с генотипом 10/10 концентрация внеклеточного дофамина ниже, чем у носителей 10/9 и 9/9. Вероятно, VNTR полиморфизм DAT является относительно молодым, так как его гомологи были обнаружены у человека, шим- панзе, макаки, но не у низших млекопитающих, включая крыс и мышей60. Имеются данные по распределению частот VNTR алле- лей гена DAT в различных регионах мира. Сведения по распро- странённости аллельных частот гена по этому локусу в России были получены на выборке из 92 человек. Частота встречаемости 9 повторов — 0.2, а 10 повторов — 0.8 61. Данные по частотам для европейцев несколько отличаются и составляют в среднем 0.3 и 0.7, соответственно.С тех пор, как было установлено, что дофаминергическая передача нервного импульса играет важную роль в нормальном и патологическом поведении, VNTR гена DAT стал объектом множе- ства исследований по выявлению генетических ассоциаций, ген- ных экспериментов in vitro и работ по картированию мозга in vivo. В исследованиях методом fMRI было обнаружено, что носители аллеля с 9 повторами обладают более высокой активацией средне- го мозга по сравнению с гомозиготами 10\10, у которых повышена экспрессия DAT62. Также было показано, что аллель с 10 повторами ассоциирован с гиперактивным обратным захватом дофамина в синаптической щели и, соответственно, пониженной концентра- цией внеклеточного дофамина, что, предположительно, может яв-59 VanNess S.H., Owens M.J., Kilts C.D. Th e variable number of tandem repeats element in DATI regulates in vitro dopamine transporter density // BMC Genetics. — 2005. — Vol.6. — P.55.60 Wu X., Gu H.H. Molecular cloning of the mouse dopamine transporter and pharmacological comparison with the human homologue // Gene. — 1999. — Vol.233(1-2). — P.163-170.61 Kang A.M., Palmatier M.A., Kidd K.K. Global Variation of a 40-bp VNTR in the 3`-Untranslated Region of the Dopamine Transporter Gene (SLC6A3) // Biol. Psychiatry. — Vol.46(2). — P.151-160.62 Schott B.H., Seidenbecher C.I., Fenker D.B., Lauer C.J., Bunzeck N., Bernstein H.G., Tischmeyer W., Gundelfi nger E.D., Heinze H.J., Duzel E. Th e Dopaminergic
Midbrain Participates in Human Episodic Memory Formation: Evidence from Genetic Imaging // Journal Neurosci. — 2006. — Vol.26(5). — P.1407-1417.
363
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
ляться фактором риска развития Синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)
63
. Данная гипотеза была подтверждена другими исследованиями
64
. В работе Гринвуда и соавторов было обнаружено, что у носителей генотипа 10\10 повышен риск разви- тия биполярного расстройства
65
. Также было сделано интересное наблюдение: аллель с 10 повторами достоверно ассоциирован с не- желанием курить и более легким отказом от вредной привычки
66
Низкий уровень DAT в мозге также ассоциирован с несколькими различными расстройствами, включая депрессию
67
. Исследования ассоциации VNTR полиморфизма DAT с асоциальным поведением выявили, что наличие генотипа 9\9 значительно повышает риск проявления раздражения по сравнению с генотипом 9\10 68
. Таким образом, в работе представлены доказательства того, что аллель с
9 повторами является фактором риска проявления повышенного возбуждения.
Подробный анализ литературных данных выявил широкое фенотипическое разнообразие психологических характеристик человека, ассоциированных с изменчивостью генов дофаминерги- ческой системы. На данный момент известно, что полиморфизмы генов дофаминергической системы связаны с проявлением таких свойств, как возбудимость, агрессивность, беспокойство, когни- тивные свойства, поиск новых ощущений и т.д., что дает научные основания для изучения ассоциаций вариабельности генов дофа- минергической системы с показателями спортивной успешности в различных видах спорта.
63
Cook E.H., Stein M.A., Krasowski M.D., Cox N.J., Olkon D.M., Kieff er J.E.,
Leventhal B.L. Association of Attention-Defi cit Disorder and the Dopamine Trans- porter Gene // Am. Journal Hum. Genet. — 1995. — Vol.56. — P.993-998.
64
Swanson J.M., Flodman P., Kennedy J., Spence M.A., Moyzis R., Schuck S. et al. Dopamine genes and ADHD // Neurosci Biobehav Rev. — 2000. — Vol.24. —
P.21-25.
65
Greenwood T.A. et al. Evidence for linkage disequilibrium between the dopamine transporter and bipolar disorder // Am. Journal Med. Genet. — 2001. —
Vol.105. — P.145-151.
66
Ueno S. Genetic polymorphisms of serotonin and dopamine transporters in mental disorders // Journal Med. Invest. — 2003. — Vol.50(1-2). — P.25-31.
67
Laasonen-Balk T. et al. Striatal dopamine transporter density in major depression // Psychopharmacology. — 1999. — Vol.144. — P.282-285.
68
Gerra G., Garofano L., Pellegrini C., Bosari S., Zaimovic A., Moi G., Avan- zi ni P. et al. Allelic association of a dopamine transporter gene polymorphism with antisocial behavior in heroin-dependent patients // Addict Biol. — 2005. — Vol.10(3). —
P.275-81.
364
ГЛАВА 8. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ГЕНЕТИКИ…
Суммируя описанные выше литературные данные, стоит от- метить, что для оценки генетической предрасположенности чело- века к успешному занятию профессиональным спортом необхо- димо проведение комплексных исследований, направленных на выявление сочетаний генетических маркеров. В качестве одного из таких исследований стоит отметить работу Куликовой и соав- торов
69
, в которой было рассмотрено влияние сразу трех генетиче- ских маркеров дофаминергической системы (DRD2, DAT и СОМТ) на формирование тревожности. Обнаружено, что носители гено- типа VA1+9+ обладают повышенной тревожностью и статистиче- ски значимо отличаются от носителей других генотипов. Таким образом, данное сочетание является важным маркером при оценке наследственных особенностей будущих спортсменов.
8.2.4. Генетические маркеры
серотонинергической системы
Серотонин (5-НТ или 5-hydroxytryptamine) играет важную роль в регуляции эмоционального поведения
70
. Серотонинерги- ческая система представляет особый интерес в исследованиях ге- нетической основы эмоционального поведения, поскольку именно эта система является основной мишенью действия многих антиде- прессантов, применяемых для лечения психических расстройств — депрессии, обсессивно-компульсивного синдрома, тревожности, панических атак
71
. Накоплено множество фактов об участии се- ротонинергической системы в регуляции эмоционального статуса человека
72 69
Куликова М.А., Трушкин Е.В., Тимофеева М.А., Шлепцова В.А., Щеголь- кова Ю.В., Малюченко Н.В., Тоневицкий А.Г. Генетические маркеры предрас- положенности к повышенной тревожности // БЭБиМ. — 2008. — №146(12). —
С.674-678.
70
Adayev T., Ranasinghe B., Banerjee P. Transmembrane signaling in the brain by serotonin, a key regulator of physiology and emotion // Biosci Rep. — 2005. —
Vol.25. — P.363-385; Lesch K.P., Merschdorf U. Impulsivity, aggression, and serotonin: a molecular psychobiological perspective // Behav. Sci. Law. — 2000. — Vol.18. —
P.581-604.
71
Tamminga C.A., Nemeroff C.B., Blakely R.D. Developing novel treatments for mood disorders: accelerating discovery // Biol. Psychiatry. — 2002. — Vol.52(6). —
P.589-609.
72
Stein D.J., Stahl S. Serotonin and anxiety: current models // Int. Clin. Psy cho- pharmacol. — 2000. — Vol.15; Balaban C.D. Neural substrates linking balance control and anxiety // Physiol. Behav. — 2002. — Vol.77(4-5). — P.469-75.
365
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
Серотонинергическая система является сложной и пред- ставлена семейством (около 15 видов) серотониновых преси- наптических и постсинаптических рецепторов. Все они принад- лежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками.
Помимо постсинаптических и пресинаптических рецепторов в состав серотонинергической системы входят ферменты, вовле- ченные в синтез (трипофангидроксилаза) и деградацию серото- нина (моноаминоксидаза А), а также транспортер серотонина
73
Фармакологические данные, полученные на животных моде- лях, показывают, что агрессия и развитие депрессии сопряже- но с низким уровнем серотонина и его основного метаболита
(5-гидроксииндолацетатной кислоты — 5-HIAA) в цереброспи- нальной жидкости, а терапия ингибиторами обратного захвата серотонина приводит к снижению агрессивности
74
. У больных аутизмом можно наблюдать обратную картину — повышенный уровень серотонина
75
Серотонинергические нейроны широко распространены в центральной нервной системе. Серотонинергические нейроны ин- нервируют обширные области мозга, включающие кору больших полушарий, гиппокамп, бледный шар, миндалину, область гипо- таламуса. Отличительной чертой распределения в ЦНС серото- нина является то, что его высвобождает лишь небольшое количе- ство нейронов. Однако они настолько сильно разветвляются, что каждый нейрон посылает тысячи отростков по всей ЦНС. Такая морфология сочетается с физиологической ролью серотонинсо- держащих нейронов в модулировании синаптической активности в различных областях ЦНС, в результате чего они регулируют та- кие глобальные функции, как внимание, пробуждение, цикл сон- бодрствование и настроение.
В 1987 году впервые было показано, что во время продолжи- тельных физических тренировок повышается активность серото- нинергической системы мозга, что влияет на развитие усталости,
73
Murphy D.L., Lerner A., Rudnick G., Lesch K., Serotonin Transporter: Gene,
Genetic Disorders, and Pharmacogenetics // Molecular Interventions. — 2004. —
Vol.4. — P.109-123.
74
Fairbanks L.A., Melega W.P., Jorgensen M.J., Kaplan J.R., McGuire M.T. Social impulsivity inversely associated with CSF 5-HIAA and fl uoxetine exposure in vervet monkeys // Neuropsychopharmacology. — 2001. — Vol.24. — P.370-378.
75
Cook E., Leventhal B. Th e serotonin system in autism // Curr Opin Pediatr. —
1996. — Vol.8. — P.348–354.
366
ГЛАВА 8. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ГЕНЕТИКИ…
апатичности и снижения активности спортсменов
76
. Поэтому ас- социация генетических маркеров серотониновой системы с пси- хологическими характеристиками являются одними из наиболее перспективных областей психогенетики спорта.
Триптофангидроксилаза (TPH)
Серотонин синтезируется в организме из незамени- мой аминокислоты — Триптофан (Trp). Trp превращается в
5–гидрокситриптофан при помощи фермента триптофангидрок- силазы (ТРН). Триптофангидроксилаза (ТРН) относится к семей- ству птерин-зависимых гидроксилаз ароматических кислот. Дан- ный фермент является геном-кандидатом при изучении различ- ных функций нервной системы, так как от его активности зависит количество синтезированного серотонина в организме.
ТРН локализована в серотонинергических нейронах цен- тральной нервной системы, которые в основном находятся в дор- зальном ядре шва и в шишковидной железе
77
Ген ТРН находится в 11 хромосоме и содержит 11 экзонов. В седьмом интроне гена были обнаружены два одно-нуклеотидных полиморфизма А779С и А218С, которые наследуются сцеплено
78
Частота аллеля А779 в европейской популяции здоровых людей составляет 0.38 79
. Аллель С обоих полиморфизмов связывают с уменьшением количеств фермента
80
. В нескольких исследованиях было замечено, что аллель С ассоциирован с пониженным уровнем метаболита серотонина (5-HIAA) в цереброспинальной жидкости
76
Newsholme E.A., Acworth I.N., Blomstrand E. Amino acids, brain neurotransmitters and a functional link between muscle and brain that is important in sustained exercise // Benzi G (ed). Advances in Myochemistry. — London: John
Libbey Eurotext, 1987. — P.127-133.
77
Boadle-Biber M.C. Regulation of Serotonin Synthesis // Prog Biophys. Mol.
Biol. — 1993. — Vol.60(15).
78
Nielsen D. A., Goldman D., Virkkunen M., Tokola R., Rawlings R., Linnoila M.
Suicidality and 5-hydroxyindoleacetic acid concentration associated with a tryptophan hydroxylase polymorphism // Archives of General Psychiatry, 1994, 51, 34–38.
79
Nielsen D.A., Dean M., Goldman D. Genetic mapping of the human try p- to phan hydroxylase gene on chromosome 11, using an intronic conformational po- ly morphism // Am. Journal of Human Genetics. — 1992. — Vol.51(6). — P.1366-
1371.
80
Ono H, Shirakawa O, Kitamura N, Hashimoto T, Nishiguchi N, Nishimura A, et al. Tryptophan hydroxylase immunoreactivity is altered by the genetic variation in postmortem brain samples of both suicide victims and controls // Mol. Psychiatry. —
2002. — Vol.7. — P.1127–1132.
367
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПСИХОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК
у здоровых мужчин
81
. Данное явление считается естественным ин- дикатором пониженного метаболизма серотонина. Было показано, что пониженное количество метаболита 5-HIAA сопряжено с по- вышенной агрессивностью
82
. В результате научных исследований также было показано, что у мужчин наличие аллеля С значимо связано с проявлениями тревожности и импульсивной агрессив- ности, а также с тем, что носители С аллеля чаще характеризуются негативизмом и косвенной враждебностью
8384
. В другом исследо- вании было показано, что носители А аллеля характеризуются склонностью к неспровоцированной злобе и к прямому внешнему проявлению злобы, враждебности и агрессивности
85
Таким образом, носители аллелей А779 и А218 более открыто проявляют свою агрессию и враждебность, чем носители аллелей
С779 и С218, тогда как последние проявляют эти черты непрямо.
Исходя из этого, представляется достаточно интересным исследо- вать взаимосвязь данных полиморфизмов со спортивной успеш- ностью, так как агрессивность может быть благоприятным при- знаком для реализации спортивного потенциала.
Рецептор серотонина типа 1А (5HTR1A)
Все разнообразие функций серотонина осуществляется через ряд пост- и пресинаптических рецепторов. В настоящее время из- вестно 15 рецепторов, которые принадлежат 7 семействам. Все они являются сопряженными с G белком и имеют 7 трансмембранных доменов.
Одним из наиболее экспрессируемых рецепторов серотонина в мозге млекопитающих является рецептор 1А (5HT1A). Он, глав-
81
Adayev T., Ranasinghe B., Banerjee P. Transmembrane signaling in the brain by serotonin, a key regulator of physiology and emotion // Biosci Rep. — 2005. —
Vol.25. — P.363-385.
82
Higley J.D., Mehlman P.T., Poland R.E., Taub D.M., Vickers J., Suomi S.J. et al. CSF testosterone and 5-HIAA correlate with diff erent types of aggressive behaviors
// Biol. Psychiatry. — 1996. — Vol.40. — P.1067–1082.
83 Craig D., Hart D.J., Carson R., McIlroy S.P., Passmore A.P. Allelic variation at the A218C tryptophan hydroxylase polymorphism infl uences agitation and aggression in Alzheimer’s disease // Neuroscience Letters. — 2004. — Vol.363. — P.199-202.
84 Reuter M., Hennig J. Pleiotropic eff ect of the TPH A779C polymorphism on nicotine dependence and personality // Am. Journal Med. Genet. B. Neuropsychiatr
Genet. — 2005. — Vol.134B(1). — P.20-24.
85 Manuck S.B., Flory J.D., Ferrell R.E., Dent K.M., Mann J.J., Muldoon M.F.
Ag gression and anger-related traits associated with a polymorphism of the tryptophan hyd roxylase gene // Biol. Psychiatry. — 1999. — Vol.45. — P.603–614.