Гиперинсулинемияпричинно связана с СПКЯ, так что при преодолении гиперинсулинемии становится возможной коррекция эндокринных и репродуктивных нарушений [43-46]. Являясь так называемыми вторичными сигналами, производные мио-инозитола совместно с ионами кальция и магния осуществляют передачу сигнала по внутриклеточному каскаду от инсулинового рецептора. Каскад инсулинового рецептора представляет собой совокупность специфических белков и других молекул (в том числе производных мио-инозитола), последовательно активирующих друг друга после связывания инсулина с его рецептором. В результате эти внутриклеточные процессы приводят к повышению экспрессии транспортера глюкозы, инициируют процессы адсорбции рецептора инсулина, стимулируют переработку углеводов и жиров для поддержания энергетического метаболизма клетки [47]. Эти реакции клетки на связывание инсулина со своим рецептором принципиально необходимы для снижения риска инсулинорезистент-ности, диабета, избыточного веса и ожирения.
Мио-инозитол также необходим для профилактики пороков развития плода у пациенток, резистентных к фолиевой кислоте, в том числе для профилактики ДНТ [48, 49]. Пилотное двойное слепое рандомизированное клиническое исследование инозитола было проведено в Соединенном Королевстве в период с 2009 по 2013 год для того, чтобы оценить преимущества его добавления к фолиевой кислоте. В исследовании PONTI (Prevention Of Neural Tube defects by Inositol) включались женщины, имевшие один и более дефектов нервной трубки в анамнезе. Дизайн исследования включал рандомизацию равного числа беременных женщин с инозитолом (1 г в день) и фолиевой кислотой (5 мг в день) и группы плацебо с монотерапией фолиевой кислотой. Среди 99 женщин, включенных в исследование, 47 согласились быть рандомизированными. Большинство рандомизированных женщин (46 из 47) имели неблагоприятный исход предыдущей беременности (31 - spina bifida и 15 - анэнцефалию; одна женщина имела две предыдущие беременности с анэнцефалией). Среди 14 установленных беременностей в группе с инозитолом и фолиевой кислотой все дети родились без ДНТ. В то же время, среди 19 беременностей в группе плацебо с фолиевой кислотой, 18 закончились успешно, а у одного плода была диагностирована анэнцефалия при ультразвуковом исследовании [49].
В контексте профилактики ДНТ результаты недавних исследований представляются обнадеживающими, но в настоящее время эти исследования недостаточны, чтобы постулировать значимый протектив-ный эффект инозитола. В то же время исследования для первичной профилактики ДНТ не проводились, что, в свою очередь, может определять потенциальные преимущества его применения для первичной профилактики фолат-зависимых пороков развития.
По данным многочисленных исследований, дефицит магния оказывает негативное влияние на состояние здоровья человека, способствуя формированию многочисленных хронических заболеваний, таких как избыточная масса тела, сахарный диабет, артериальная гипертензия, пролапс митрального клапана, стенокардия, уролитиаз, желчнокаменная болезнь, синдром дефицита внимания с гиперактивностью и ряд прочих [50].
Проведенный в 2013 году систематический обзор и метаанализ исследований, включавший в себя 313 041 пациентов, показал достоверную связь между риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и содержанием магния в плазме крови, поступлением его с пищей. Так, повышение уровня магния в плазме крови на 0,2 ммоль/л снижало относительный риск сердечно-сосудистых заболеваний на 30 % (ОР- 0,70; 95 % ДИ 0,56-0,88). В то же время, увеличение поступления магния с пищей на 200 мг/день снижало риск развития ишемической болезни сердца на 22 % (ОР - 0,78; 95 % ДИ 0,67-0,92) [51]. При увеличении суточного потребления магния снижается риск развития метаболического синдрома [52]. Согласно данным другого исследования, включавшего в себя 32 826 женщин, низкие уровни магния в плазме крови (<0.82 ммоль/л) повышали риск ишемического инсульта в 1,57 раз (1,09-2,27; р=0,01), а тромботического инсульта - в 1,66 раз (1,03-2,65; р=0,03) у женщин в любом возрасте [53].
Дефицит микроэлементов может быть связан с различными краткосрочными неблагоприятными исходами беременности. В то же время, их влияние на здоровье и долгосрочный прогноз, включая хронические заболевания у этих детей, в значительной степени неизвестны. В настоящее время принято считать, что в начале жизни пищевые риски в сочетании с изменениями в образе жизни во взрослой жизни, могут привести к повышенному риску хронических заболеваний [54]. В большом обзоре, в котором рассматривались различные доказательства, включая исследования на животных, авторы пришли к выводу, что существуют сильные взаимосвязи между внутриутробным микронутриентным статусом и потенциальным риском хронических заболеваний, хотя основные механизмы остаются во многом неясными. Тем не менее, известно, что микронутриентный статус у плода и новорожденного может изменять метаболизм, сосудистую сеть и развитие органов и систем, что может иметь последствия в виде повышения риска кардио- метаболических нарушений, ожирения, измененной функции почек, а в конечном итоге - сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний [55].
Многочисленные исследования обнаружили более высокие показатели заболеваемости и смертности среди лиц, имевших недостаток питательных веществ в течение гестационного периода развития [56]. Воздействие на ранних сроках беременности в последующем было связано с нарушением толерантности к глюкозе, увеличением распространенности ишемической болезни сердца, повышением атерогенности липидного профиля, увеличением риска ожирения, повышенным риском шизофрении и нарушений свертывания крови [57]. Некоторые из этих заболеваний были найдены во втором поколении, характеризуясь более высокими показателями ожирения и ассоциированных с ним сопутствующих заболеваний [33]. Известно также, что дефицит питательных веществ во время беременности может привести к эпигенетической модификации генома человека, что приводит к изменениям в экспрессии генов, без изменений в нуклеотидной последовательности. В проспективных исследованиях повышение уровня гомоцистеина у матери во время беременности ассоциировалось с негативными гестационными исходами, а в последующем увеличивало частоту ожирения и сахарного диабета 2 типа у этих матерей и их детей [58].
Возрастающим трендом неинфекционных заболеваний является увеличение числа матерей с избыточным весом и ожирением и рождения детей с недостаточным весом, что называется «двойным бременем» недостаточного питания. Так, например, в когортном исследовании, проведенном в Дании, было показано, что женщины с ожирением имеют более высокий риск дефицита микронутриентов [59], и поэтому недостаток этих компонентов во время беременности у женщин с избыточной массой тела/ожирением становится все более серьезной проблемой в ситуациях с низким и средним уровнем дохода.
В то же время применение некоторых микронутриентов не продемонстрировало преимуществ при назначении во время беременности. Так, применение высоких доз витамина С и витамина Е не только не предотвращало развитие преэклампсии, но и увеличивало частоту рождения детей с низким весом. Другой систематический обзор также подтвердил отсутствие положительного влияния этих витаминов на развитие преэклампсии и выявил повышенный риск развития гестационной артериальной гипертензии и преждевременного разрыва околоплодных оболочек. В связи с чем, в настоящее время отсутствуют доказательства, позволяющие безопасно применять добавки с содержанием высоких доз витаминов С и Е [33].
Одним из перспективных направлений современной нутрициологии является обогащение пищевых продуктов - фортификация, реализующая себя в рамках комплексной стратегии по улучшению питания, в том числе для беременных женщин. Примером являются программы применения йодированной соли, которые в настоящее время внедряются во многих странах мира, и последние два десятилетия продемонстрировали значительный прогресс. Так, во всем мире 76% семей теперь в достаточной мере потребляют йодированную соль. С другой стороны, около 30% детей школьного возраста, по различным оценкам, имеют недостаток поступления йода, что замедляет глобальный прогресс этой проблемы. Было также показано, что обеспечение сбалансированного белкового рациона для беременных женщин с низким весом имеет достаточные доказательства уменьшения числа рождения маловесных детей и частоты мертворожде- ний, тогда как обогащение витамином Б и цинком в сочетании со сбалансированным питанием матери, хотя и являются перспективными, но в настоящее время остаются недостаточно изученными и доказанными [60].
Обогащение зерновых железом и другими микронутриентами, такими как витамины группы В, цинк и даже селен, проводится, например, в США уже более 60 лет, а в 80-ти странах мира законодательно закреплены меры по обогащению промышленно измельченного зерна (в 79 странах обогащается пшеничная мука, в 12 странах - продукты из кукурузы, а в пяти - рис). Коста-Рика - единственная страна, которая предусматривает укрепление всех трех зерен, а Папуа-Новая Гвинея - единственная страна, в которой законодательно обогащается только рис. В 79 странах, где фортифицируется пшеничная мука, требуется добавление, по крайней мере, железа и фолиевой кислоты, за исключением Австралии, которая не включает железо. В то же время в Конго, Филиппинах, Венесуэле и Соединенном Королевстве, не добавляют фолиевую кислоту. Кроме того, в семи странах обогащается, по крайней мере, половина промышленно измельченной пшеничной муки добровольными усилиями без вмешательства законодательства. В настоящее время считается, что примерно треть (31%) измельченной в мире пшеничной муки обогащена, по крайней мере, железом или фолиевой кислотой путем таких обязательных и добровольных усилий [60]. Другим примером может послужить обогащение сахара витамином А в Центральной Америке. Систематическая проблема заключается в том, что наиболее подверженные риску категории людей либо не могут позволить себе обогащенные продукты питания, либо они вообще недоступны для них, особенно в странах с низким доходом. Тем не менее, фортификация, вероятно, будет перспективным направлением по сокращению дефицита витаминов и питательных микроэлементов, в том числе и для беременных женщин.
Необходимость в улучшении питания для репродуктивного здоровья рекомендуется последовательно, хотя мероприятия не всегда доступны для многих молодых людей во всем мире. Следовательно, программы нутриентной поддержки, фортификации и мероприятия по здоровому питанию должны быть расширены с необходимой поддержкой социального и культурного сектора. В связи с долгосрочными результатами по влиянию на репродуктивное здоровье, в том числе в межпоколенческом аспекте, необходимо обеспечить адекватное потребление микронутриентов среди декретированных групп, особенно в детском возрасте - в первые несколько лет жизни, в подростковом возрасте, в период беременности, а также во время лактации.
Таким образом, требуется дальнейшее внедрение и изучение эффективности программ по снижению дефицита питательных микроэлементов, которые должны улучшить общий нутритивный статус женщин и мужчин, тем самым позитивно влияя как на состояние репродуктивного здоровья в рамках краткосрочного воздействия, так и на уменьшение риска сердечно-сосудистых заболеваний в концепции долгосрочных перспектив.
Литература / References
1. Ashton L, Giridhar N, Holcombe SJ, Madon T, Turner E. A review of behavioral economics in reproductive health. Berkeley, CA: Behavioral Economics in Reproductive Health Initiative, 2015. 44 p.
2. World Health Organization. World Health Statistics 2014. WHO Press, Geneva, 2014. 177 p.
3. Campbell OMR, Graham WJ. Strategies for reducing maternal mortality: getting on with what works. Lancet. 2006;368(9543): 1284-99. DOI: 10.1016/S0140- 6736(06)69381-1
4. Gill K, Pande R, Malhotra A. Women deliver for development. Lancet. 2007;370(9595):1347-57. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61577-3
5. Singh S, Darroch J, Ashford L, Vlassoff M, Bernstein DS, Provided HF. Adding It Up: The Costs and Benefits of Investing in Family Planning and Maternal and Newborn Health. New York: Guttmacher Institute and United Nations Population Fund, 2009. 41 p.
6. Ashton L, Giridhar N, Holcombe SJ, Madon T, Turner
E. A Review of Behavioral Economics in Reproductive Health. The Center for Effective Global Action: Behavioral Economics in Reproductive Health Initiative, 2015. 44 p.
7. Goldstone J. Population and security: how demographic change can lead to violent conflict. Journal of International Affairs. 2002;56(1):3-21.
8. Report of the International Conference on Population and Development, UNFPA, 1995. 296 p.
9. Bailey RL, West KP Jr, Black RE. The epidemiology of global micronutrient deficiencies. Annals of Nutrition and Metabolism. 2015;66 (2):22-33.DOI: 10.1159/000371618.
10. Picciano MF. Pregnancy and lactation: physiologic adjustments, nutritional requirements and the role of dietary supplements. The Journal of Nutrition. 2003;(133):1997-2002.
11. Громова ОА. Актуальные вопросы витаминно-минеральнойкоррекцииу беременных и кормящих. Данные доказательной медицины. Методические рекомендации для врачей. М.,2010. 114 с. [Gromova OA. Topical issues of vitamin and mineral correction in pregnant and lactating. Evidence-based medicine data. Guidelines. Moscow, 2010. 114 p. (In Russian)]
12. Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary reference intakes for vitamin A, vitamin
K,arsenic, boron, chromium, copper, iodine, iron, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium and zinc. Washington: National Academies Press, 2001. 120 p.
13. Радзинский ВЕ. Фолаты в XXI веке вне беременности. Только доказанные факты. M.: Status Praesen; 2014. 16 c. [Radzinskiy VE. Folate in the XXI century without pregnancy. Only proven facts. Moscow: Status Praesens; 2014. 16 p. (In Russian)]
14. Czeizel AE, Dudas I, Vereczkey A, Banhidy F. Folate deficiency and folic acidsupplementation: the prevention of neural-tube defects and congenital heart defects. Nutrients. 2013;5(11):4760-75. DOI: 10.3390/nu5114760
15. Kar A, Kar T, Kanungo S, Guru L, Rath J, Dehuri P. Risk factors, organ weight deviation and associated anomalies in neural tube defects: A prospective fetal and perinatal autopsy series. Indian Journal of Pathology and Microbiology. 2015;58(3):285-91. DOI: 10.4103/03774929.162832
16. Wilson RD, Audibert F, Brock JA, Carroll J, Cartier
L, Gagnon A. Preconception Folic Acid and Multivitamin Supplementation for the Primary and Secondary Prevention of Neural Tube Defects and Other Folic Acid- Sensitive Congenital Anomalies. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. 2015;37(6):534-52.
17. Чулков ВС, Вереина НК, Синицын СП. Прогностическое значение гипергомоцистеинемии у беременных с хронической артериальной гипертензией. Артериальнаягипертензия. 2011; 17(4):379-83. [Chulkov VS, Vereina, NK, Sinitsin SP. Predictive value of hyperhomocysteinemia in pregnant women with chronic hypertension. Arterial Hypertension. 2011; 17(4):379-83. (In Russian)]
18. Djuric D, Jakovljevic V, Rasic-Markovic A, Djuric A, Stanojlovic O. Homocysteine, Folic acid and coronary artery disease: possible impact on prognosis and therapy. The Indian Journal of Chest Diseases & Allied Sciences. 2008;(50):39-48.
19. Yan HT, Lee MM, Hong KS, Ovbiagele B, Saver JL.
Efficacy of folic acid supplementation in cardiovascular disease prevention:an updated meta-analysis of
randomized controlled trials. European Journal of Internal Medicine. 2012;23(8):745-54. DOI: 10.1016/j. ejim.2012.07.004
20. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G,
Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet.2007;(369): 1876-82. DOI:10.1016/S0140-
6736(07)60854-X
21. Huo Y, Qin X, Wang J, Sun N, Zeng Q, Xu X, Liu L, Xu X, Wang X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: new insight from a meta-analysis. International Journal of Clinical Practice.2012;(66):544- 51. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2012.02929.x
22. Qin X, Xu M, Zhang Y, Li J, Xu X, Wang X, Xu
X, Huo Y. Effect of folic acid supplementation on the progression of carotid intima-media thickness: a meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis.2012;(222):307-13. DOI:10.1016/j.
atherosclerosis.2011.12.007
23. Forman JP, Rimm EB, Stampfer MJ, Curhan GC. Folate intake and the risk of incident hypertension among US women. JAMA. 2005;293(3):320-9. DOI: 10.1001/ jama.293.3.320
24. Плещева АВ, Пигарова ЕА, Дзеранова ЛК. Витамин D и метаболизм: факты, мифы и предубеждения. Ожирение и метаболизм. 2012;(2):33-42. [Plescheva AV, Pigarova EA, Dzeranova LK. Vitamin D and metabolism: facts, myths and misconceptions. Obesity and Metabolism. 2012;(2):33-42. (In Russian)]
25. Калинченко СЮ, Жиленко МИ, Гусакова ДА, ТюзиковР, Мсхалая ГЖ, Саблин КС, Дымова АВ. Витамин D и репродуктивное здоровье женщин. Проблемырепродукции. 2016;22(4):28- 36. [Kalinchenko SY, Zhilenko MI, Gusakova DA, Tjuzikov IA, Mshalaja GZ, Sablin KS, Dymova AV. Vitamin D and reproductive health of women. ProblemyReproduktsii. 2016;22(4):28-36. (In Russian)] DOI:10.17116/repro201622428-36
26. Громова ОА, Торшин ИЮ, Джиджихия ЛК, Гоголева ИВ. Роли витаминаD в профилактике и леченииженскогобесплодия. Гинекология. 2016;18(3):34-9. [Gromova OA, TorshinIIu, Dzhidzhikhiia LK, Gogoleva IV. Roles of vitamin D in the prevention and treatment of female infertility. Gynecology. 2016; 18(3):34-9. (In Russian)]