Важно подчеркнуть, что неспособность клеток врождённого иммунитета формировать ЕЕТs может приводить к сепсису, а также другим инфекционным осложнениям, что особенно характерно для новорождённых [3].
Эозинофильные внеклеточные ловушки присутствуют при различных инфекционных и неинфекционных заболеваниях, в частности при воспалительных заболеваниях кожи и кишечника, при таких аллергических заболеваниях, как бронхиальная астма, контактный дерматит, крапивница и аллергические реакции на лекарства, а также при аутоиммунных и эозинофильных заболеваниях [5, 24].
2. Понятие эозинофилии, причины её развития
В норме эозинофилы составляют лишь небольшую долю лейкоцитов периферической крови - 1-5% от общего числа лейкоцитов. Количество эозинофилов в крови у здоровых людей регулируется эндокринной и вегетативной нервной системами, обеспечивающими колебания их суточного ритма: вечером и утром содержание эозинофилов примерно на 20% меньше среднесуточного, а в полночь на 30% больше [12].
Увеличение в крови относительного содержания эозинофильных лейкоцитов выше 5% или их абсолютного содержания более 0,45•109/л называется эозинофилией.
Повышение содержания эозинофилов в крови свидетельствует о наличии в организме человека патологическиех процессов, таких как аллергических, инфекционных или глистных, а также паразитарных заболеваний [8, 24].
Увеличение количества эозинофилов более 1,5 •109/л (выше 15-20 % от общего числа лейкоцитов) называется гиперэозинофилией (большой эозинофилией).
Гиперэозинофилия является серьёзным патологическим процессом, который может привести к характерным поражениям эндотелия, миелиновых нервных волокон и окружающих тканей, в связи с воздействием большого количества токсических веществ, высвобождающихся из гранул эозинофилов. Длительная гиперэозинофилия любого происхождения может приводить к развитию эозинофильной инфильтрации органов и тканей. Поэтому важно как можно раньше диагностировать основное заболевание, приведшее к развитию гиперэозинофилии [2].
Выделяют следующие причины развития эозинофилии:
· Паразитарные инвазии - гельминтозы с тканевой локализацией паразитов или их личинок (трематодозы, цестодозы, нематодозы), инвазии простейшими (амёбиаз, токсоплазмоз, малярия, лямблиоз) и членистоногими (инвазия чесоточного клеща);
· Вирусные и бактериальные инфекции герпес, бруцеллёз, скарлатина, сифилис, туберкулёз и др.;
· Аллергические заболевания бронхиальная астма, аллергический ринит, крапивница, атопический дерматит, пищевая аллергия, отек Квинке, а также легочные эозинофилии, сывороточная болезнь и др.;
· Некоторые кожные заболевания экзема, псориаз, ихтиоз и др.;
· Различные опухоли (при раке кожи, щитовидной железы, желудка, лёгких, шейки матки и влагалища, поджелудочной железы и т.д.), а также лимфогранулематозы (лимфомы Ходжкина) и неходжкинские лимфомы;
· Гастроэнтерологические заболевания эозинофильный гастрит, болезнь Крона, глютеновая энтеропатия и др.;
· Иммунодефицитные состояния селективный иммунодефицит IgА, синдром Вискотта-Олдрича (Wiskott-Aldrich syndrome), синдром Ди Джорджи, синдром гиперпродукции IgЕ;
· Лечение интерлейкином IL-2;
· Системные заболевания соединительной ткани васкулиты, склеродермия, синдром Чарга-Стросса (Churg-Strauss), болезнь Шульмана (диффузный эозинофильный фасциит), синдром Толоса-Ханта (Tolosa-Hunt syndrome), ревматизм, дерматомиозит и др.;
· Синдром эозинофилии-миалгии;
· Гемобластозы хронический миелолейкоз (ХМЛ), миелодиспластические синдромы, острый миеломонобластный лейкоз, а также хронический эозинофильный лейкоз, гиперэозинофильный синдром;
· Состояния после облучения и спленэктомии, а также состояния при дефиците магния, саркоидозе, хронической надпочечниковой недостаточности;
· Эндокринопатии гипофизарная кахексия, микседема и др.;
· При применении лекарственных средств (антибиотиков, сульфаниламидов и др.) [1, 2, 4, 8, 10, 15, 19].
3. Понятие эозинопении, причины её развития
Эозинопенией называется состояние, при котором снижается относительное содержание эозинофилов в крови (ниже 2%) или их абсолютное число менее чем 0,09 . 109/л. Такое изменение количества эозинофильных лейкоцитов на общем количестве лейкоцитов не отражается [8].
Причиной развития эозинопении могут служить:
· Острые инфекционные заболевания;
· Сепсис;
· Стресс;
· Вирусные инфекции;
· Состояние при миелотоксической форме агранулоцитоза [8].
Точные механизмы развития эозинопении в настоящее время не определены. Однако существует предположение о возможности возникновения эозинопении в результате высвобождения хемотоксических факторов острого воспаления в кровоток. Таким образом, снижение содержания эозинофилов в крови свидетельствует о наличии в организме острого воспалительного процесса [16].
4. Роль эозинофильных лейкоцитов в патогенезе неинфекционных заболеваний
4.1 Роль эозинофилов при аллергических заболеваниях
Отличительной чертой большинства аллергических заболеваний является эозинофилия. У больных, страдающих аллергическими заболеваниями, повышение количества эозинофилов в крови связано с вовлечением эозинофилов в реакции гиперчувствительности как немедленного, так и замедленного типа [12].
К аллергическим заболеваниям относят, как уже было упомянуто выше, такие заболевания, как аллергический ринит, бронхиальную астму, риноконъюнктивит, эозинофильную пневмонию, крапивницу, атопический дерматит, пищевую аллергию, отёк Квинке и др. [2, 11, 13].
Аллергия как таковая является, по определению И.С.Гущина, аллерген / антиген-специфической гиперчувствительностью организма, в основе которой лежит иммунологически опосредуемая реакция воспаления [11].
Эозинофильные лейкоциты играют важную роль в аллергических реакциях при различных типах чувствительности. Являясь классическими клетками врождённого иммунитета, эозинофилы выступают в качестве антигенпредставляющих клеток, вызывая инициацию или усиление антиген-специфический иммунный ответ. Как антигенпредставляющие клетки эозинофилы принимают участие не только в патофизиологической, но и в иммунологической стадии аллергической реакции [11].
Установлено, что эозинофильные лейкоциты различной локализации (в периферической крови, лимфатических узлах, слизистой носа, бронхах и лёгких) экспрессируют главный комплекс гистосовместимости класса II (МНС II), а также кортистимулирующие белки (CD 40 и CD 80|86). При аллергических реакциях при помощи МНС II происходит представление антигена (аллергена), а кортистимулирующие белки обеспечивают взаимодействие эозинофилов с Т-клетками, а также их активацию, усиляя таким образом иммуно-опосредуемое воспаление. Экспрессию вышеуказанных молекулярных комплексов усиливают GM-CSF и IL-5, которые являются факторами, участвующими в активации эозинофилов. Кроме того, эозинофилы обладают способностью оказывать влияние на дифференцировку Т-хелперов в Th-клетки, что является важным аспектом их участия в адаптивном иммунитете и реакциях гиперчувствительности организма. Так, на ранних стадиях иммунного ответа в лимфатических узлах и тканях эозинофилы являются источником таких Th2-поляризующих цитокинов, как IL-4, IL-13 и IL-25. Этот факт подтверждается обнаружением в эозинофилах, выделенных их воздухоносных путей и кожи, высокого содержания IL-4 [11].
Эозинофильные лейкоциты в аллергическом процессе участвуют в поздней фазе lgE-зависимого аллергического воспаления, которая формируется через 2-8 ч воздействия аллергена на организм человека. Поздняя фаза lgE-зависимого аллергического воспаления характеризуется развитием микроциркуляторных изменений, а также экспрессией молекул клеточной адгезии на эндотелии и лейкоцитах, благодаря чему происходит миграция лейкоцитов (эозинофилов, в частности) и их направленное перемещение в очаг аллергической реакции, вызванное хемоаттрактантами. При этом важно подчеркнуть, что значительную роль во вовлечении эозинофильных лейкоцитов в аллергическое воспаление играет химаза -специфическая протеаза тучных клеток. Установлено, что химаза стимулирует экспрессию эозинофилами молекул адгезии, а также индуцирует синтез ими цитокинов и эозинофильную инфильтрацию тканей. Кроме того в поздней фазе lgЕ-зависимой аллергической реакции эозинофилы совместно с базофилами, моноцитами, лимфацитами и нейтрофилами секретируют разнообразные медиаторы, оказывая мощный цитотоксическицй и провоспалительный эффекты, что способствует поддержанию и усилению аллергического воспаления. В результате формируется персистирующая клеточная инфильтрация, хроническое аллергическое воспаление и связанная с ним тканевая неспесифическая гиперреактивность [11].
Известно, что в процессе аллергическое реакции активированные эозинофильные лейкоциты повреждают эпителий дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, пневмоциты 1-го и 2-го типа, клетки эпидермиса, а также усиливают в повреждённых тканях процессы фиброзообразования и ремоделирования [11].
В тканевом ремоделировании эозинофилы выполняют особую роль. Как известно, процесс тканевого ремоделирования включает фиброз и ангиогенез, которые тесно связаны с воспалением на всех его стадиях и зависят от уровня профибротических и проангиотических медиаторов, продукцию которых и осуществляют эозинофилы наряду с другими воспалительными клетками (тучными клетками, базофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и макрофагами), а также резидентными клетками (эпителиальными, фибробластами, кератиноцитами и гладкомышечными клетками). В настоящее время установлено, что эозинофильные лейкоциты являются продуцентами профибротических (TGF-, FGF-2) и ангиогенных (VEGF, FGF-2, NGF) цитокиновых ростовых факторов, под действием которых осуществляется пролиферация и дифференцировка фибробластов и эндотелия, депозиция белков экстрацеллюлярного матрикса и синтез коллагена, а также рост сосудов. Эти процессы регулируются следующими провоспалительными медиаторами: IL-1, IL-5, IL-6, IL-8, GM-CSF, TNF-, ФАТ, PGE-1, PGE-2, а также оксидом азота [11].
Важно отметить, что при хронических аллергических заболеваниях органов дыхания ремоделирование бронхолёгочного аппарата включает:
· морфологические изменения ресничного эпителия,
· гипертрофию и гиперплазию гладкой мускулатуры,
· избыточную депозицию коллагена,
· фиброз и ангиогенез.
Эти процессы приводят к самым различным функциональным нарушениям процесса дыхания [11].
В следствие ремоделирования повреждённых тканей, в котором эозинофильные лейкоциты принимают активное участие, происходит утолщение стенок дыхательных путей за счёт увеличения массы гладкомышечной ткани, отложения коллагена и других матриксных белков, а также за счёт формирования новых кровеносных сосудов, что приводит к сужению просвета бронхов и формированию их гиперреактивности. Многие авторы высказывают мнение о том, что эозинофильные лейкоциты таким образом непосредственно участвуют в обострении бронхиальной астмы [12, 13]. Вследствие этого, эозинофильная инфильтрация является дополнительным диагностическим признаком бронхиальной астмы [22].
Рассмотрим патогенез некоторых аллергических заболеваний.
Такое заболевание дыхательной системы, как бронхиальная астма представляет собой сложную специализированную форму иммунного ответа, при котором секреция Th2-лимфоцитами цитокинов, способных индуцировать и потенциировать lgE-зависимый выброс гистамина из базофилов, обуславливает накопление и активацию эозинофильных лейкоцитов в бронхолёгочной ткани. Накапливаясь в лёгочной ткани, эозинофилы вызывают повреждения слизистой оболочки дыхательных путей и связанных с ними нервов, что приводит к развитию бронхиальной гиперреактивности [13].
Важно отметить, что бронхиальная гиперреактивность характеризуется чрезмерно выраженным бронхоспазмом, возникающим в ответ на различные неспецифические раздражители. Кроме того, накопление эозинофилов также может сопровождаться появлением эозинофильных инфильтратов в лёгочной ткани, которые проявляются ренгенологическими затемнениями в лёгких [1].
Такое аллергическое заболевание дыхательной системы как аллергический ринит часто рассматривается как состояние, предшествующее бронхиальной астме. При этом заболевании эозинофилия часто обнаруживается не только в периферической крови, но и в секрете носовых ходов, причём периферическая эозинофилия может и не наблюдаться. Назальная эозинофилия имеет диагностическое значение у детей 4% и свыше 10-23% у взрослых, что позволяет отличать аллергический ринит от вирусной инфекции и других патологических процессов. При этом важно отметить, что назальная эозинофилии может наблюдаться у больных, не имеющих симптомов аллергического ринита [1].
4.2 Роль эозинофилов в патогенезе эозинофил-ассоциированных заболеваний желудочно-кишечного тракта
Эозинофильные лейкоциты в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) являются преобладающей популяцией тканевых лейкоцитов. Они располагаются в пределах собственной пластинки слизистой оболочки всех отделов ЖКТ, кроме пищевода, и выполняют противопаразитарную функцию [15, 17].
Избыточное накопление эозинофильных лейкоцитов в ЖКТ вызывает эозинофильное гастроинтестинальное расстройство (ЭГИР), которое представляет собой спектр довольно редких желудочно-кишечных расстройств. Эти расстройства характеризуются эозинофильным воспалением, не связанным с такими известными причинами эозинофилии, как паразитарные инвазии, реакция на лекарственный препарат или злокачественное образование [15]. ЭГИР может поражать любой отдел или даже несколько отделов ЖКТ от пищевода до кишечника, приводя к появлению эозинофил-ассоциированных желудочно-кишечным заболеваниям, к которым относят: эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастрит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный энтерит и эозинофильный колит [13, 15, 17].
Установлено, что эозинофил-ассоциированные расстройства занимают промежуточное положение между истинной lgE-зависимой пищевой аллергией и клеточно-опосредованной гиперчувствительностью (циалкией) [13].
Важно при этом отметить, что большинство вариантов ЭГИР развивается при отсутствии эозинофилии периферической крови, особенно при эозинофильном эзофагите и эозинофильном колите. Данная особенность отличает ЭГИР от таких классических состояний эозинофилии в крови, как гиперэозинофильный синдром (ГЭС), при котором наблюдается значительное повышение уровня эозинофилов крови (?1500/мкл) и эозинофильная инфильтрация, а также клинические симптомы поражения кожи и внутренних органов (сердца, лёгких). Кроме того, при ГЭС наблюдается эозинофильная инфильтрация разных отделов ЖКТ, которая, как правило, не вызывает у человека рвоту, потерю веса, боли в животе, а также к диарею [15].