Материал: Саркоидоз (рекомендации) 2019 года

Ингибитор фосфодиэстеразы-4 с активностью ингибитора ФНО-альфа применяется при саркоидозе более 20 лет. In vitro он подавлял секрецию аниона супероксида и ФНО-альфа альвеолярными макрофагами [89]. Метаанализ показал, что пентоксифиллин, не влияя на артериальное давление и интерлейкин-6, достоверно снижает уровни ФНО-альфа и С-реактивного белка [90]. В клинике саркоидоза показан его стероидзамещающий и самостоятельный эффект при монотерапии в дозе 1200-2000 мг в сутки [97, 98, 99]. В контролируемых наблюдательных исследованиях показано, что пентоксифиллин был эффективен в дозе 600 мг в сутки к 6-му месяцу наблюдения [100, 101, 102], в том числе в отношении лёгочной гипертензии [101]. Пентоксифиллин может быть назначен при саркоидозе в дозе 600-1200 мкг в сутки как в виде стартовой, так и стероидзамещающей терапии. Нежелательные явления в виде расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта, слабости, головной боли, нарушении сна носят нетяжёлый, иногда преходящий характер, развиваются в первый месяц его применения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2+).

Нестероидные противовоспалительные препараты

Нестероидные противовоспалительные препараты показаны только при острых формах саркоидоза и/или артритах, при выраженном болевом синдроме в качестве симптоматических средств. Длительность приёма определяется симптомами [1, 2, 36].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2++).

Альфа-токоферол (витамин Е)

Альфа-токоферол широко применялся во фтизиатрической практике лечения саркоидоза. Рандомизированных клинических исследований этого препарата при саркоидозе не проводилось. Предпосылками к применению альфа-токоферола при саркоидозе являются увеличение интенсивности свободнорадикальных реакций на фоне истощения антиоксидантной обеспеченности организма. Уровни продуктов перекисного окисления липидов повышены в 2-3 раза. В частности, в крови у 89% больных отмечено повышение уровня диеновых конъюгатов в 3 раза. Применение ГКС ухудшает эти процессы. Это обусловливает необходимость своевременной патогенетической терапии [104, 105]. Эмпирически подобранная доза витамина Е 200-400 мг в сутки показала себя эффективным и безопасным методом лечения вновь выявленного саркоидоза без выраженных признаков прогрессирования [1, 106].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+).

Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО)

ФНО-α играет ключевую роль в сохранении гранулематозного воспаления при саркоидозе. Ингибиторы ФНО-α (инфликсимаб и адалимумаб) в настоящее время считаются препаратами третьей линии при легочном саркоидозе, в основном из-за стоимости и предполагаемых побочных эффектов. Наибольшую доказательную базу имеет инфликсимаб в виде внутривенной инфузии, которую начинают с 3-5 мг/кг, с нагрузочными дозами на 0-й, 2-й и 6-й неделе, после которых пациенты получают инфузию каждые 4-8 недель. Большинство экспертов рекомендуют интервал дозирования от 4 до 6 недель [107].

Адалимумаб рекомендован в дозе 40 мг в неделю. 47% экспертов предпочитают «период нагрузки» с 80-120 мг в первую неделю и вторую неделю (23,5% экспертов); более 70% предпочитают поддерживающую дозу 40 мг в неделю [107].

Не все ингибиторы ФНО-α эффективны при саркоидозе. Голимумаб – гуманизированные моноклональные антитела против ФНО-α не отличались от плацебо при лечении саркоидоза лёгких [108]. Этанерцепт – антагонист ФНО-α рецепторов – не показал себя эффективным при саркоидозе [109]. Более того, за последние 10 лет опубликована серия работ, описывающих развитие саркоидоза, вызванного применением этанерцепта при других заболеваниях [110], однако индукция саркоидоза описана при применении адалимумаба [111] и инфликсимаба [112]. В

26

связи с этим ингибиторы ФНО-α можно пока рассматривать как терапию третьего ряда при прогрессирующем саркоидозе, рефрактерном ко всем другим видам лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2+).

3.2. Эфферентные методы

Наиболее часто применяемым экстракорпоральным методом является плазмаферез. Кроме удаления иммунных комплексов и провоспалительных интерлейкинов, в процессе проведения плазмаферезов происходит улучшение микроциркуляции, деблокирование клеточных рецепторов и стабилизация клеточных мембран, что приводит к повышению чувствительности «клетокмишений» к воздействию фармакологических средств. Операция заключается в удалении из кровяного русла 500-1000 мл плазмы за один сеанс с замещением изотоническим раствором хлорида натрия 1:1. Цикл состоит из 3-4 плазмаферезов с недельным перерывом между процедурами [1, 114, 115, 116].

Экстракорпоральная модификации лимфоцитов крови (иммунофармакотерапия) - метод,

позволяющий целенаправленно воздействовать на ключевые звенья патогенеза саркоидоза, способствует достижению ремиссии у наиболее тяжелой категории больных. На курс проводится не менее 2-х процедур с 10-дневным перерывом между ними [1, 113, 114, 116].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2-).

3.3.Дыхательная недостаточность (ДН)

ДН при саркоидозе формируется вследствие замещения лёгочной ткани фиброзной тканью, деформации лёгких и дыхательных путей. Бронхолитическая терапия может проводиться только при доказанном спирометрически бронхообструктивном синдроме. Назначение кислорода показано при хронической гипоксемии (РаО2 < 55 мм рт.ст.), при этом дозу титруют до достижения SpO2 >90% при дыхании через кислородный концентратор. В тяжёлых случаях показана неинвазивная вентиляция лёгких.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3).

3.4.Трансплантация лёгких

Проводится при терминальных стадиях внутригрудного саркоидоза, при медиане выживания 69,7 месяцев, пересадка обоих лёгких, наличие более молодого белого донора давали лучшую выживаемость [117, 118]. Трансплантация сердца при кардиосаркоидозе давала сходную выживаемость с другими заболеваниями, потребовавшими трансплантацию сердца [119].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2+).

3.5. Показания для госпитализации

Госпитализация больных саркоидозом показана на этапе первичной интенсивной диагностики, для инвазивной диагностики, для интенсивной терапии и оказания неотложной помощи при тяжёлом поражении органов и систем. В большинстве случаев наблюдение и лечение больных саркоидозом проводится в амбулаторных условиях.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2+).

4.Реабилитация

Утверждённой и проверенной программы медицинской реабилитации больных саркоидозом не разработано. Отдельные проведённые исследования включают следующие компоненты: лечебный режим, диетотерапию, физическую реабилитацию (активную и пассивную), респираторную физиотерапию, психодиагностику и психокоррекцию, профилактику и коррекцию сопутствующей патологии, обучение пациента (усиление мотивации к лечению и здоровому образу жизни). Рекомендуется сохранение максимально возможной физической активности [120, 121, 122].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 2-).

27

5.Профилактика

Меры по профилактике саркоидоза неизвестны, поскольку неизвестна этиология заболевания.

6. Режим диспансерного наблюдения больных саркоидозом

Режим диспансерного наблюдения за больными саркоидозом определяется врачом индивидуально в зависимости от течения заболевания, объема поражения и наличия осложнений.

Впервые выявленные пациенты в первый год наблюдаются каждые 3 месяца, во 2-й год – каждые 6 месяцев, в последующие годы в случае стабилизации процесса – 1 раз в год.

При наличии рецидивов рекомендуемый режим наблюдения каждые 3 месяца в течение 2-х лет, в последующие годы при стабилизации 1 раз в год.

В случае прогрессирующего течения рекомендуется о – каждые 3 месяца в течение 2-х лет, затем, при стабилизации процесса каждые 6 месяцев в течение 2-х лет, затем 1 раз в год.

Диспансерное наблюдение не исключает активных визитов пациента при ухудшении состояния или развитии нежелательных явлений при проведении лечения.

Пациенты с саркоидозом подлежат медицинскому наблюдению пожизненно.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4).

7. Особенности лечения саркоидоза у детей и подростков

Доказательная база по особенностям лечения саркоидоза детей и подростков отсутствует. Лечение основано на общих принципах терапии с учётом возрастных ограничений и возрастных особенностях дозировки лекарственных средств.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 4).

8. Лёгочная гипертензия при саркоидозе

Терапия кортикостероидами и цитостатиками обычно не приводит к снижению давления в лёгочной артерии при саркоидозе IV стадии (фиброз, «сотовое лёгкое»). Назначение кислорода больным с ЛГ на фоне саркоидоза показано при хронической гипоксемии (РаО2 < 55 мм рт.ст.), при этом дозу титруют до достижения SpO2 >90% при дыхании через кислородный концентратор. В небольших ретроспективных и проспективных нерандомизированных исследованиях продемонстрированы хорошие возможности лечения ЛГ при саркоидозе при применении таких препаратов, как эпопростенол, илопрост, бозентан и силденафил. Данные препараты должны с осторожностью назначаться пациентом с доказанной и предполагаемой окклюзионной венопатией

[123, 124].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств 3).

9.Критерии качества специализированной медицинской помощи больным саркоидозом

(коды по МКБ – 10: J86.0-J86.8)

29

Список литературы

1.Саркоидоз: Монография / Под ред. Визеля А.А. (Серия монографий Российского респираторного общества; Гл. ред. серии Чучалин А.Г.). М.: Издательский холдинг

«Атмосфера», 2010. 416 с.

2.ATS/ERS/WASOG Statement on sarcoidosis. Sarcoidosis Statement Committee. American Thoracic Society. European Respiratory Society. World Association for Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders //Eur. Respir. J., 1999. Vol.14. –– N 4. P.735-737.

3.Landi C., Carleo A., Cillis G., Rottoli P. Sarcoidosis: proteomics and new perspectives for improving personalized medicine. Expert. Rev. Proteomics. 2018; 15(10): 829-835. doi: 10.1080/14789450.2018.1528148.

4.Besnard V., Calender A., Bouvry D., Pacheco Y., Chapelon-Abric C., Jeny F., Nunes H., Planès C., Valeyre D. G908R NOD2 variant in a family with sarcoidosis. Respir. Res. 2018; 19(1): 44. doi: 10.1186/s12931-018-0748-5.

5.Саркоидоз / Под ред. А.Г.Хоменко, О.Швайгера. СССР–ВНР. М.:Медицина, 1982. 296 с.

6.Zhao M.M., Du S.S., Li Q.H., Chen T., Qiu H., Wu Q., Chen S.S., Zhou Y., Zhang Y., Hu Y., Su Y.L., Shen L., Zhang F., Weng D., Li H.P. High throughput 16SrRNA gene sequencing reveals the correlation between Propionibacterium acnes and sarcoidosis // Respir. Res. 2017; 18(1): 28. doi: 10.1186/s12931-017-0515-z.

7.van Dee L., Stehouwer M., van Bemmel T. Systemic sarcoidosis associated with exposure to Borrelia burgdorferi in a 21-Year-Old Man // Eur. J. Case. Rep. Intern. Med. 2018 Oct 24;5(10):000942. doi: 10.12890/2018_000942.

8.Esteves T., Aparicio G., Garcia-Patos V. Is there any association between Sarcoidosis and infectious agents?: a systematic review and meta-analysis // BMC Pulm. Med. 2016; 16(1): 165. DOI: 10.1186/s12890-016-0332.

9.García Ródenas M.D.M., Gayá García-Manso I., García Sevila R. Sarcoidosis associated with Interferon beta treatment // Med. Clin. (Barc). 2019 Jan 2. pii: S0025-7753(18)30750-4. doi: 10.1016/j.medcli.2018.11.021. [Epub ahead of print].

10.Визель А.А., Визель И.Ю. Саркоидоз и интерфероны: звенья патогенеза и ятрогения // Практическая пульмонология, 2017; 1: 46-50.

11.Bargagli E, Prasse A. Sarcoidosis: a review for the internist // Intern. Emerg. Med. 2018;13(3):325–331.

12.Baughman R.P., Culver D.A., Judson M.A. A concise review of pulmonary sarcoidosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011;183(5): 573-581.

13.Patterson K.C., Chen E.S. The pathogenesis of pulmonary sarcoidosis and implications for treatment // Chest. 2018; 153(6): 1432-1442. doi: 10.1016/j.chest.2017.11.030.

14.Hu Y., Yibrehu B., Zabini D., Kuebler W.M. Animal models of sarcoidosis // Cell. Tissue. Res. 2017; 367(3): 651-661. doi: 10.1007/s00441-016-2526-3.

15.Dubaniewicz A. "Danger theory"as a common mechanism of sarcoidosis induction by infectious and noninfectious factors - a role of environmental factors and autoimmunity // Pol. Merkur. Lekarski. 2018; 44(261): 97-100.

16.Jouni H., Chareonthaitawee P. Unraveling inflammation and oxidative stress in cardiac sarcoidosis

17.Ruža I., Lucāne Z. Serum and urinary calcium level in Latvian patients with sarcoidosis //

Reumatologia. 2018;56(6):377-381. doi: 10.5114/reum.2018.80715.

18.Suzuki T., Tsushima K., Kawata N., Matsumura T., Matsuura Y., Ichimura Y., Terada J., Sakao S., Tada Y., Tanabe N., Tatsumi K. Estimation using the impulse oscillation system in patients with pulmonary sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2015 Jul 22;32(2):144-150.

30