Современные аспекты патофизиологии термической травмы
Симонян Е.В. 1, Осиков М.В.1, Агеева А.А.1, Федосов А.А.2, Бычковских В.А.1
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «ЮжноУральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
2Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Термическая травма (ТТ) представляет актуальную медико-социальную проблему в связи с высокой распространенностью, полным или временным ограничением трудоспособности, различными осложнениями и недостаточной эффективностью терапевтических подходов. Изучение патофизиологии ТТ позволит совершенствовать имеющиеся методы диагностики и лечения, снизить летальность и вероятность осложнений при ТТ.
Цель работы - провести анализ данных литературы, посвященных патофизиологии ТТ и ее осложнениям. Для изучения патогенеза изменений гомеостаза при ТТ используют методы моделирования in silico, in vivo (с использованием мышей, крыс и др.) с разными повреждающими агентами и временем экспозиции. Чрезмерная и длительная воспалительная фаза ТТ расширяет область альтерации, удлиняет болевой синдром и ухудшает репарацию, повышает вероятность осложнений.
Ключевыми участниками фазы пролиферации и ремоделирования являются макрофаги, кератиноциты, фибробласты, эндотелиоциты, функция которых направлена на восстановление поврежденных тканей, повышение прочности и стабильности ожогового рубца. На всех этапах раневого процесса продемонстрирована регуляторная роль тучных клеток, микроРНК, эритропоэтина, половых гормонов и др. факторов. Синдром гиперметаболизма при ТТ связан с потерей мышечной массы, остеопенией, развитием резистентности к инсулину и гипергликемией, печеночной недостаточностью. Дисфункция митохондрий и симпатикотония при ТТ приводят к нарушению сердечной деятельности, а генерализованная вазодилатация и гиперкоагуляция - к почечной недостаточности. Патологическое рубцевание при ТТ связывают с масштабами повреждения, особенностями кровоснабжения и механобиологии кожи, наличием эндотелиальной дисфункции и цитокиновой дизрегуляции. Патогенез инфекционных осложнений после ТТ включает изменение иммунитета, включая избыточные иммуносупрессивные реакции, нарушение субпопуляционного состава нейтрофилов, а также микрофлоры кожи, в том числе лекарственно устойчивые микроорганизмы, способные к образованию биопленок. Эскалация провоспалительных реакций при ТТ сопряжена с формированием SIRS (синдром системного воспалительного ответа) и полиорганной недостаточности, а противовоспалительных - с CARS (синдром компенсаторного противовоспалительного ответа) и сепсиса.
Ключевые слова: термическая травма, ожоги, патогенез, патофизиология, осложнения.
MODERN ASPECTS OF PATHOPHYSIOLOGY OF THERMAL INJURY
Thermal trauma (TT) is an urgent medical and social problem due to the high prevalence, complete or temporary disability, various complications and insufficient effectiveness of therapeutic approaches. The study of the pathophysiology of TT will improve existing methods of diagnosis and treatment. To study the pathogenesis of changes in homeostasis in TT use modeling methods in silico, in vivo with different damaging agents and exposure times. Excessive inflammatory phase of TT expands the area of alteration, lengthens the pain syndrome and worsens the repair, increases the likelihood of complications. The key participants in the proliferation and remodeling phase are macrophages, keratinocytes, fibroblasts, and endotheliocytes, whose function is aimed at restoring damaged tissues, increasing the strength and stability of the burn scar. At all stages of the wound process, the regulatory role of mast cells, microRNA, erythropoietin, sex hormones was demonstrated. Hypermetabolism syndrome in TT is associated with loss of muscle mass, osteopenia, development of insulin resistance and hyperglycemia, liver failure. Mitochondrial dysfunction and sympathicotonia in TT lead to heart failure, and generalized vasodilation and hypercoagulation lead to renal failure. Pathological scarring in TT is associated with the extent of damage, features of blood supply and mechanobiology of the skin, the presence of endothelial dysfunction and cytokine dysregulation. The pathogenesis of infectious complications after TT includes changes in the immune system. The escalation of Proinflammatory reactions in TT is associated with the formation of SIRS and multi - organ failure, while antiinflammatory reactions are associated with CARS and sepsis.
Keywords: thermal injury, burns, pathogenesis, pathophysiology, complications.
По данным ВОЗ, ежегодно около 11 млн человек нуждаются в медицинской помощи после ожогов, многие из них имеют временное ограничение трудоспособности, в 2018 г. в мире от ожогов умерли более 200 тыс. человек [1; 2]. На долю термической травмы (ТТ) приходится около 80% от всех ожогов. Наиболее частыми причинами ТТ являются горячая жидкость и пламя, у 2/3 больных площадь ожога составляет менее 10% поверхности тела, а преимущественный контингент больных - молодые мужчины, в детском возрасте половые различия отсутствуют [3]. Согласно сведениям ООН, средняя смертность при ТТ в низкоразвитых странах по сравнению с высокоразвитыми в 3 раза выше, особенно у мужчин. При этом ТТ является третьей по частоте причиной смерти детей в возрасте от 5 до 9 лет [4].
Несмотря на значительные достижения в лечении ожогов, применение пересадки кожи, стволовых клеток и др. методов, медленное заживление, присоединение инфекции и образование рубцов, в том числе патологических, составляют ключевые проблемы в комбустиологии, приводящие к удлинению сроков госпитализации, пожизненным физическим дефектам, снижению качества жизни и эмоциональным расстройствам [5]. Электролитный дисбаланс, инфекционные осложнения, сепсис, острое повреждение почек, полиорганная недостаточность и депрессия представляют основные осложнения, развивающиеся в ранние сроки после ТТ [6]. До 70% всех осложнений после ТТ связаны с инфекцией - это, прежде всего, пневмония, инфекции мочевыводящих путей [7]. Кроме указанных, внимание привлекают долгосрочные неблагоприятные последствия ТТ: патологическое рубцевание, изменения метаболизма в виде гиперметаболического и гипервоспалительного ответов, SIRS, риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы (ИБС), заболеваний ЖКТ, опорно-двигательного аппарата (артропатии, дорсопатии и остеопатии, особенно у женщин), нервной системы (повышение частоты возникновения мигрени и эпилепсии, цереброваскулярной патологии), тревоги и депрессии, синдрома хронической усталости, сахарного диабета, злокачественных новообразований (пациенты после ТТ независимо от пола и возраста чаще страдают раком полости рта, гортани, печени, дыхательных путей и пищевода) и др. патологии [8]. К долгосрочным последствиям относят и повышенную восприимчивость к инфекционным заболеваниям спустя несколько месяцев после перенесенной ТТ, в частности бактериальной и вирусной пневмонии, гриппу и другим ОРВИ [9]. По мнению комбустиологов, основными факторами снижения смертности от ТТ выступают детальное понимание патофизиологии ожогов, разработка патогенетически обоснованных методов терапии и нутритивной поддержки [10].
Цель работы - провести критический анализ современных данных литературы, индексированных в базах данных Pubmed, посвященных патофизиологии термической травмы и ее ранних и долговременных осложнений.
Понимание патофизиологии ТТ основано на изучении изменений гомеостаза у больных с ожогами различной степени тяжести и площади поражения, а также при экспериментальном моделировании термических поражений. В качестве основных экспериментальных объектов при моделировании ТТ выбирают крыс, мышей, кроликов или свиней, каждый из них имеет свои преимущества и недостатки. Многие исследователи при моделировании ТТ в качестве экспериментального животного выбирают мышь в связи с экономичным содержанием, эффективным воспроизводством, коротким временем заживления, наличием генетически модифицированных линий с измененными компонентами иммунной системы [11]. Однако использование мышей не позволяет получать достаточный для всестороннего изучения иммунного статуса и других показателей гомеостаза объем крови, имеются различия с человеком в структуре цитокинов и их рецепторов, в нейтрофилах мыши отсутствуют дефенсины, тонкая кожа заживает большей частью за счет сокращения, а не реэпителизации и грануляции, как у людей, обилие волосяных фолликулов со стволовыми клетками ускоряет заживление и практически исключает вероятность формирования патологических рубцов. Продолжительность жизни кожного волоса у мышей составляет 3 недели, что значительно меньше по сравнению с человеком, кроме этого, в коже мышей и свиней при моделировании ТТ не формируются пузыри [12].
Кожа крыс также имеет ряд особенностей по сравнению с человеческой, прежде всего, заслуживают внимания меньшая эластичность и низкая адгезия с подкожными структурами, заживление раны путем сокращения, меньшая подверженность послеожоговой иммуносупрессии и инфекционным осложнениям. Заживление кожи у крыс не зависит от экзогенного поступления витамина С, необходимого для синтеза коллагена, так как в организме крысы синтезируется витамин С за счет наличия L-глюконолактона, превращающего L-глюконогаммалактон в витамин С [13]. Многие исследователи полагают, что крыса как экспериментальный объект при моделировании ТТ вполне приемлема и во многом превосходит мышь, особенно в отношении системных метаболических изменений [14]. Кролик довольно редко применяется для моделирования ТТ, однако это подходящий объект для изучения при ТТ изменений энергетического обмена, мышечной дистрофии, гиперметаболических последствий, особенно нарушений липидного обмена, так как имеет сходство в составе липопротеинов с человеком [15]. Анатомические и физиологические параметры кожи свиньи очень похожи на человеческие: толщина эпидермиса, связь с подкожными элементами, волосы, размер, ориентация и распределение кровеносных сосудов в дерме, эпидермальные ферменты, липидная пленка и др. Все это делает свинью идеальным объектом для изучения ожогов в эксперименте, однако подверженность инфекционным осложнениям, а также стоимость и условия их содержания и воспроизводства являются ограничивающими факторами [16]. В настоящее время широко применяются методы математического моделирования (in silica) изменений гомеостаза при ТТ с использованием мощных компьютеров и соответствующего программного обеспечения, в том числе таким образом изучают при ТТ про- и противоспалительные реакции, гиперметаболизм, перекрестные реакции цитокинов, межклеточную коммуникацию и др. особенности. Важно, что моделирование in silica также позволяет оценивать терапевтические вмешательства при ТТ до их применения на доклиническом этапе [17].
В качестве этиологического фактора при экспериментальном моделировании ТТ используют нагретую воду с температурой от 50 °С и выше, горячий воздух, пламя, нагретый металл, электричество и др. факторы для контакта, как правило, с кожей в области спины [18]. Основным недостатком применения металлического стержня является неоднородность его температуры во время контакта с кожей, модель электрического ожога очень сложна и требует крупных животных. Модель с использованием горячей воды является наиболее частой и рассматривается некоторыми исследователями как стандарт ТТ, кроме того, ожоги от горячих жидкостей - это основная причина ТТ у детей и пожилых людей [19]. По результатам систематического обзора с оценкой 116 исследований, подходы экспериментаторов в отношении времени контакта воды с кожей крайне вариабельны: от 10 до 25 сдля воды различной температуры. Контрольные точки исследования при экспериментальной ТТ определяются поставленной задачей: для изучения фазы воспаления и пролиферации - до 14-20 суток, фазы ремоделирования - до 10 недель и дольше [14].
В патогенезе ожогов традиционно выделяют три фазы: воспаления, пролиферации и ремоделирования [12]. В ответ на термическое повреждение в очаге ТТ высвобождаются медиаторы воспаления (гистамин, провоспалительные цитокины и др.) и свободные радикалы (активные формы кислорода (АФК) и азота), которые расширяют зону повреждения, приводят к вазодилатации и отеку, затем в результате хемотаксиса в очаг мигрируют нейтрофилы и моноциты, последние трансформируются в макрофаги, их эффект - фагоцитоз некротических тканей и патогенов, синтез факторов роста. Важно, что в ходе вторичной альтерации первичный очаг ТТ может быть значительно расширен за счет эффектов аутокоидов клеточного и плазменного генеза, АФК, нарушения васкуляризации [20]. Формирование струпа также ограничивает кровоток в очаге ТТ и способствует расширению зоны повреждения. В этом отношении определенный интерес вызывают экспериментальные терапевтические стратегии в ранние сроки ТТ, направленные на блокаду аутокоидов, в частности IFN-y, однако эти данные противоречивы [21]. Отек формируется в первые 8 ч после ТТ и сохраняется в течение не менее 18 ч. Чрезмерная и длительная воспалительная фаза усиливает боль и ухудшает заживление.
В пролиферативную фазу увеличивается количество резидентных клеток - кератиноцитов, фибробластов, эндотелиоцитов, формируется грануляционная ткань [22]. Фибробласты дифференцируются, в том числе за счет эффектов ИЛ-22, в миофибробласты, участвующие в сокращении кожи при закрытии раневого дефекта, синтезе коллагена преимущественно III типа [23]. Всего в настоящее время в дерме выделяют 12 подгрупп фибробластов. При заживлении раны в регенерации эпидермиса, пролиферации и дифференцировке эпителиальных клеток, и противовирусной защите показана роль ИЛ-27 [24]. Эта фаза заканчивается распадом временного внеклеточного матрикса, снижением количества гиалуроновой кислоты, увеличением - хондроитинсульфата в очаге ТТ [25]. В фазу ремоделирования, которая длится не менее 1 года, разворачиваются события, направленные на восстановление архитектуры поврежденной ткани [26]. Многие клетки погибают путем апоптоза, матриксные металлопротеиназы (ММР), продуцируемые макрофагами, удаляют избыток коллагена, коллаген III типа заменяется на коллаген I типа, его волокна перекрестно связываются для повышения прочности и стабильности.
Морфологически ожоговая рана делится на три зоны в зависимости от разрушения тканей и изменения кровотока (рис. 1): 1) коагуляции (область первичной альтерации, некроз тканей, денатурация и коагуляция белков); 2) ишемии (снижение перфузии, окислительный стресс, обратимые до 24-48 ч изменения, аутофагия в течение первых часов, позднее - апоптоз и некроз); 3) гиперемии (усиленный кровоток обеспечивает восстановление клеток за исключением случаев присоединения инфекции или дополнительных повреждений) [27].
термическая травма осложнение
Рис. 1. Области повреждения в ожоговой ране (по [27])
Тучные клетки, в большом количестве присутствующие в коже в норме, одними из первых реагируют на термическое повреждение и рассматриваются как резидентные воспалительные клетки, содержащие в гранулах широкий спектр преформированных медиаторов и синтезирующие их de novo после ТТ. Медиаторы тучных клеток регулируют не только сосудисто-экссудативные реакции, болевые ощущения, но и активируют пролиферацию фибробластов, синтез коллагена, участвуют в ремоделировании рубца и др. процессах (рис. 2), а ингибирование функции мастоцитов при ТТ рассматривается как перспективное направление ограничения избыточного рубцевания [12]. Показана роль симпатических нервов в дегрануляции тучных клеток в ожоговой ране. Дегрануляция тучных клеток и высвобождение гистамина, ТНФ-альфа, IL-ip, IL-6 приводит к артериальной и венозной гиперемии, экссудации, активации фагоцитов, а высвобождение фактора роста кератиноцитов, VEGF активирует фибробласты, синтез коллагена, зачастую избыточный с образованием гипертрофических рубцов. Протеаза-4 из тучных клеток выступает в роли хемоаттрактанта для лейкоцитов в воспалительную фазу раневого процесса [28]. Активация синтеза коллагена в том числе связана с активацией химазы мастоцитов сигнального пути TGF-pi/Smads и пролиферации фибробластов. Серотонин, ключевым источником которого в очаге ТТ являются тучные клетки, снижает апоптоз, повышает выживаемость и миграцию фибробластов и кератиноцитов, участвуя таким образом в регуляции заживления ожоговой раны, а применение блокаторов высвобождения эндогенного серотонина приводит к замедлению эпителизации [29].
Рис. 2. Функции тучных клеток при заживлении раны (по [30])
Все большее внимание при обсуждении механизма репарации кожных ран и разработке новых эффективных методов регенеративной медицины уделяется микроРНК [31]. Так, miR-21, miR-29, miR-210, miR-155, miR-31 и др. экспрессируемые в кератиноцитах и фибробластах и др. клетках, участвуют в регуляции заживления раны [32]. miR-155 регулирует IL-17/IL-9 - зависимые воспалительные реакции, и ускоряет миграцию кератиноцитов в очаге повреждения в связи с повышением уровня ММР-2.