Значительную роль в заживлении ожоговой раны отводят HIF-1-альфа, индуктором синтеза которого выступает гипоксия, он активирует ангиогенез и пролиферацию клеток, в том числе через повышение синтеза эритропоэтина, а снижение его уровня в очаге ухудшает репаративные реакции [33]. Ранее нами успешно продемонстрировано влияние эритропоэтина после системного введения и локального применения в составе оригинальной трансдермальной пленки на выраженность воспалительного процесса, редокс-статус и репаративные реакции при экспериментальной ТТ у крыс. Репаративные реакции в ожоговой ране зависят от сенсорной и симпатической иннервации. В эксперименте на животных показано, что сенсорная денервация приводит к задержке заживления раны, в том числе в связи со снижением уровня ИЛ-6, а симпатическая денервация, напротив, ускоряет заживление.
Показано влияние половых гормонов на течение и исход ТТ. У женщин вероятность развития инфекционных осложнений, сепсиса, мультиорганной недостаточности, а также показатели летальности значимо ниже, чем у мужчин [34]. Это обусловлено наличием рецепторов для тестостерона и эстрогена на клетках миелоидных и лимфоидных костного мозга, селезенки, тимуса, зрелых нейтрофилах, лимфоцитах, моноцитах/макрофагах, мастоцитах [35]. В эксперименте показаны противоспалительные и иммуносупрессивные эффекты тестостерона: повышение синтеза ИЛ-10, снижение - провоспалительных цитокинов, активности NK-клеток, снижение экспрессии на фагоцитах TLR4. Эстрадиол, напротив, усиливает клеточный и гуморальный иммунный ответ: активность NK-клеток, синтез IL-1P, IL-6 и TNF-a, ингибирует продукцию IL-10, снижает апоптоз иммунных клеток [36].
Любое повреждение кожи, в том числе ТТ, вызывает изменение поверхностного отрицательного заряда клеток кожи, создавая градиент напряжения между областью повреждения и окружающими тканями, что имеет значение для активации молекул межклеточного взаимодействия интегринов, рецепторов ЭпФР и др. сигнальных молекул, миграции клеток по механизму гальванотаксиса, включая эпителиоциты, фибробласты, лимфоциты, макрофаги, эндотелиоциты и др., что имеет решающее значение для эффективного заживления ран. Указанные факты явились предпосылкой для разработки биоэлектрических пластырей, применения локальной электротерапии, которые показали свою эффективность при повреждении кожи у животных [37].
Скорость заживления ожоговой раны зависит от площади и глубины повреждения, инфильтрации очага нейтрофилами (при тяжелых ожогах она начинается позднее и сохраняется дольше), уровня провоспалительных цитокинов в крови (при тяжелых ожогах выше и устойчивее), своевременной активации клеток Лангерганса, дермальных дендритных клеток и др. факторов [38]. Полагают, что интенсивность и длительность воспалительной фазы является ключевым фактором формирования осложнений в виде инфицирования, системного воспаления и сепсиса, гипертрофических и келлоидных рубцов.
Неблагоприятный исход и формирование осложнений при ТТ определяются выраженностью не только воспалительного, острофазового ответа и иммунных реакций, но и активацией метаболизма в целом, а некоторые биомаркеры могут использоваться в качестве предикторов прогнозирования летальности, в частности сывороточные уровни IL-6, IL-8, Г- КСФ, МСР-1, С-РБ, глюкозы, инсулина, мочевины, креатинина, билирубина [39]. Скорость метаболизма при ТТ возрастает в три раза, а сердечный выброс - в 1,5 раза по сравнению с здоровыми людьми. Синдром гиперметаболизма приводит к потере мышечной массы и плотности костей, повышенный катаболизм белка и потеря аминокислот сохраняются до 1 года, а мышечная слабость - до 5 лет после ТТ [40]. Кроме этого, формируется резистентность к инсулину и гипергликемия, а также усиление липолиза. Изменение метаболизма белой жировой ткани после ТТ, одним из механизмов которого выступает активация NLRP3-зависимых путей, способствует развитию стеатоза печени и печеночной недостаточности [39]. В целом гиперметаболизм рассматривается как фактор ухудшения репарации при ТТ, повышения вероятности инфекционных осложнений, а достижения метабономики должны использоваться при разработке терапевтических стратегий при ТТ [41].
Ключевым механизмом поражения сердца при ТТ выступает дисфункция митохондрий, их деструкция в результате окислительного стресса, накопление цитохрома С в цитоплазме кардиомиоцитов наблюдается уже в первые 24 ч после ожога [42]. Гиперкатехоламинемия при ТТ приводит к увеличению ЧСС и усугубляет гипоксию миокарда, повышается чувствительность ГМК сосудов к вазоконстрикторному действию вазопрессина [43]. Ингибитор миграции макрофагов (MIF) при ТТ оказывает прямое кардиодеструктивное действие, а применение анти-MIF в эксперименте восстанавливает сердечную функцию при ТТ в течение 24 ч [44].
Острое поражение почек при ТТ возникает с частотой от 1 до 30%, связано с ранней полиорганной дисфункцией или осложнением сепсиса и сопряжено с высоким риском смерти [42]. Поражение почек при ТТ в ходе сепсиса обусловлено генерализованной вазодилатацией и гиперкоагуляцией. К органам ЖКТ после ТТ приток крови редуцируется на 60% как минимум на 4 часа, что приводит к формированию синдрома интраабдоминальной гипертензии и синдрома абдоминального компартмента у ожоговых больных [44]. У больных после ТТ выявляют признаки гепатоцитолиза и печеночной недостаточности [45].
В патогенезе патологического рубцевания после ТТ, кроме глубины и площади повреждения, кровоснабжения кожи в области ТТ, эффектов половых и др. гормонов, генетических особенностей механобиологии дермы и др. факторов, имеет значение эндотелиальная дисфункция, приводящая к гиперпроницаемости сосудов в воспалительную фазу ожога, пролонгации эмиграции лейкоцитов в очаг повреждения, дисфункции фибробластов. Более того, гипертрофические и келлоидные рубцы рассматривают в контексте единого фибропролиферативного нарушения кожи, которые отличаются только степенью эндотелиальной дисфункции. Ряд исследователей полагают, что патологическое рубцевание является следствием хронического воспаления в дерме с избыточной экспрессией IL-1a, IL-1P, IL-6, ТНФ-альфа и др. провоспалительных цитокинов, увеличением количества воспалительных клеток, фибробластов, новообразованных сосудов и коллагена, снижением активности коллагеназы, высоким уровнем TGF-P и его рецептора [46].
Инфекционные осложнения после ТТ связаны с колонизацией раневой поверхности микроорганизмами, в том числе лекарственно устойчивыми формами. Устойчивость микробов к факторам иммунобиологического надзора и антимикробным лекарственным средствам зачастую обусловлена формированием биопленок [47]. Наиболее частыми инфекционными агентами, выделяемыми из ожоговых ран, являются Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa и S. aureus, биопленкообразование и повышенная резистентность этих возбудителей может приводить к бактериемии и сепсису, септическому шоку, полиорганной недостаточности и смерти [48]. Многие исследователи связывают формирование инфекционных осложнений, включая сепсис, после ТТ с избыточными иммуносупрессивными реакциями, в том числе как компенсацию на длительный, устойчивый провоспалительный ответ. В частности, обусловленными гиперпродукцией и эффектами IL-10, IL-4, TGF-P и PDGF. В последнее время внимание исследователей инфекционных осложнений после ТТ привлекает функциональная гетерогенность нейтрофилов крови и очага ожоговой раны: зрелые сегментоядерные нейтрофилы (CD16 bright / CD62L bright), незрелые нейтрофилы (CD16 dim / CD62L bright), гиперсегментированные нейтрофилы (CD16 bright / CD62L dim), клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSCs) [49].
Глубокая ТТ может приводить к повреждению нервов, разрушению дистальных аксонов (дегенерация Валлера) и формированию ростового конуса на поврежденном нерве, как правило, под влиянием факторов роста, продуцируемых иммунными клетками [12]. Такие изменения нервов сопровождаются частичной или полной потерей сенсорных или моторных функций, появлением парестезии и боли. Кроме этого, ряд медиаторов воспаления в очаге ТТ сами связаны с болью (брадикинин) или снижают механический порог С- ноцицепторов (ТНФ-альфа).
Динамика изменений количества и функциональной активности клеток и гуморальных факторов в очаге ТТ определяет уже через 4 ч формирование провоспалительных реакций, при максимальной выраженности - синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) и одновременно компенсаторного противовоспалительного ответа (CARS), которые сохраняются до 90 суток после ТТ и отражают активность реакций врожденного и адаптивного иммунитета, дизрегуляцию иммунного ответа; их клинические последствия отражены на рис. 3.
Рис. 3. SIRS и CARS как отражение изменений иммунного ответа после ТТ и их клинические последствия (по [50])
Выводы
1. ТТ - актуальная медико-социальная проблема в связи с высокой распространенностью, полным или временным ограничением трудоспособности, ранними и поздними осложнениями и недостаточной эффективностью используемых терапевтических подходов.
2. Для изучения патогенеза изменений гомеостаза при ТТ используют данные клинического наблюдения за больными с ожогами различной степени тяжести и площади поражения и методы моделирования in silico и in vivo (с использованием мышей, крыс, кроликов, свиней) с разными повреждающими агентами и временем экспозиции.
3. Чрезмерная и длительная воспалительная фаза ТТ расширяет область альтерации, удлиняет время болевого синдрома и ухудшает репарацию, повышает вероятность инфекционных осложнений и патологического рубцевания, в связи с чем перспективным может быть применение блокаторов аутокоидов и антиоксидантов. Ключевыми участниками фазы пролиферации и фазы ремоделирования являются макрофаги, кератиноциты, фибробласты, эндотелиоциты, функция которых направлена на восстановление поврежденных тканей, повышение прочности и стабильности ожогового рубца. На всех этапах раневого процесса при ТТ продемонстрирована регуляторная роль тучных клеток, микроРНК, эритропоэтина, половых гормонов, поверхностного заряда клеток кожи и др. факторов.
4. Синдром гиперметаболизма при ТТ связан с потерей мышечной массы, остеопенией, резистентностью к инсулину, гипергликемией, печеночной недостаточностью. Дисфункция митохондрий и симпатикотония при ТТ приводят к нарушению сердечной деятельности, а генерализованная вазодилатация и гиперкоагуляция - к почечной недостаточности. Патологическое рубцевание при ТТ связывают с масштабами повреждения и особенностями кровоснабжения, механобиологии кожи, наличием эндотелиальной дисфункции и цитокиновой дизрегуляции. Патогенез инфекционных осложнений при ТТ включает особенности иммунного статуса организма, включая избыточные иммуносупрессивные реакции, нарушение субпопуляционного состава нейтрофилов, а также микрофлоры кожи, в том числе лекарственно устойчивыми микроорганизмами, способными к образованию биопленок. Эскалация провоспалительных реакций при ТТ сопряжена с формированием SIRS (синдром системного воспалительного ответа) и полиорганной недостаточности, а противовоспалительных - с CARS (синдром компенсаторного противовоспалительного ответа) и сепсисом.
Список литературы
1. WHO Fact Sheet: Burns. [Электронный ресурс]. URL: https://www.who.int/news- room/fact-sheets/detail/burns (дата обращения: 20.01.2020).
2. World Health Statistics 2016: Monitoring health for the SDGs. Burns. [Электронный ресурс]. URL: https://www.who.int/gho/publications/world_health_statistics/2016/en/ (дата обращения: 20.01.2020).
3. Li H., Yao Z., Tan J. Epidemiology and outcome analysis of 6325 burn patients: a five-year retrospective study in a major burn center in Southwest China. Sci Rep. 2017. vol. 6. no. 7. P. 46066. DOI:10.1038/srep46066.
4. Avci V., Kocak O.F. Treatment algorithm in 960 pediatric burn cases: A review of etiology and epidemiology. Pak J Med Sci. 2018. vol. 34. no. 5. P. 1185-1190.
5. Wang Y., Beekman J., Hew J., Jackson S., Issler-Fisher A.C., Parungao R., Lajevardi S.S., Li Z., Maitz P.K.M. Burn injury: Challenges and advances in burn wound healing, infection, pain and scarring. Adv. Drug Deliv. Rev. 2018. no.123. P. 3-17. DOI:10.1016/j.addr.2017.09.018.
6. Folkestad T., Brurberg K.G., Nordhuus K.M., Tveiten C.K., Guttormsen A.B., Os I., Beitland S. Acute kidney injury in burn patients admitted to the intensive care unit: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2020. vol. 24. no.1. P. 2. DOI:10.1186/s13054-019-2710-4.
7. Devine R.A., Diltz Z., Hall M.W. The systemic immune response to pediatric thermal injury. Int. J. Burns Trauma. 2018. vol. 8. no. 1. P. 6-16.
8. Barrett L.W., Fear V.S., Waithman J.C., Wood F.M., Fear M.W. Understanding acute burn injury as a chronic disease. Burns Trauma. 2019. vol. 16. no. 7. P. 23. DOI:10.1186/s41038-019- 0163-2.
9. Fear V.S., Boyd J.H., Rea S., Wood F.M., Duke J.M., Fear M.W. Burn injury leads to increased long-term susceptibility to respiratory infection in both mouse models and population studies. PLoS One. 2017. vol. 12. no. 1. P. e0169302. DOI:10.1371/journal.pone.0169302.
10. Stokes MAR, Johnson W.D. Burns in the Third World: an unmet need. Ann Burns Fire Disasters. 2017. vol. 30. no. 4. P. 243-246.
11. Zhang Y.C., Wang L., Lu J. Application and advances in the research of animal models in burn research. Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2019. vol. 35. no. 9. P.692-696.
12. Nguyen A.V., Soulika A.M. The Dynamics of the Skin's Immune System. Int J Mol Sci. 2019. vol. 20. no. 8. P. E1811. DOI:10.3390/ijms20081811.
13. Weber B., Lackner I., Haffner-Luntzer M., Palmer A., Pressmar J., Scharffetter-Kochanek K., Knoll B., Schrezenemeier H., Relja B., Kalbitz M. Modeling trauma in rats: similarities to humans and potential pitfalls to consider. J. Transl. Med. 2019. vol. 17. no. 1. P. 305.
14. Davenport L., Dobson G., Letson H. A new model for standardising and treating thermal injury in the rat. MethodsX. 2019. vol. 6. P. 2021-2027.
15. Abdullahi A., Amini-Nik S., Jeschke M.G. Animal Models in Burn Research Cell Mol Life Sci. Author manuscript; available in PMC 2015 Sep 1. Published in final edited form as: Cell. Mol. Life Sci. 2014. vol. 71. no. 17. P. 3241-3255.
16. Parnell L.K.S., Volk S.W. The Evolution of Animal Models in Wound Healing Research: 1993-2017. Adv. Wound Care (New Rochelle). 2019. vol. 8. no. 12. P. 692-702.
17. Meier-Schellersheim M., Varma R., Angermann B.R. Mechanistic Models of Cellular Signaling, Cytokine Crosstalk, and Cell-Cell Communication in Immunology. Front Immunol. 2019. vol. 10. P. 2268. DOI:10.3389/fimmu.2019.02268.
18. Kim M., Kim H., Kang H.W. Comparative evaluations of hypertrophic scar formation in in vivo models. Lasers Surg. Med. 2018. vol. 50. P. 661-668. DOI:10.1002/lsm.22783.
19. Alharthy N., Al Mutairi M., Al Queflie S. Pattern of burns identified in the Pediatrics Emergency Department at King Abdul-Aziz Medical City: Riyadh. J. Nat. Sci. Biol. Med. 2016. vol. 7. no. 1. P. 16-21.
20. Korkmaz H.I., Krijnen P.A.J., Ulrich M.M.W., de Jong E., van Zuijlen P.P.M., Niessen H.W.M. The role of complement in the acute phase response after burns. Burns. 2017. DOI:10.1016/j.burns.2017.03.007.
21. Kanno E., Tanno H., Masaki A. Defect of Interferon у Leads to Impaired Wound Healing through Prolonged Neutrophilic Inflammatory Response and Enhanced MMP-2 Activation. Int J Mol Sci. 2019. vol. 20. no. 22. P. E5657. DOI:10.3390/ijms20225657.
22. Rodrigues M., Kosaric N., Bonham C.A., Gurtner G.C. Wound Healing: A Cellular Perspective. Physiol Rev. 2019. vol. 99. no. 1. P. 665-706.
23. Zheng Y., Li T. Interleukin-22, a potent target for treatment of non-autoimmune diseases. Hum Vaccin Immunother. 2018. vol. 14. no. 12. P. 2811-2819.
24. Yang B., Suwanpradid J., Sanchez-Lagunes R., Choi H.W., Hoang P., Wang D., Abraham
S.N., MacLeod A.S. IL-27 Facilitates Skin Wound Healing through Induction of Epidermal Proliferation and Host Defense. J Invest Dermatol. 2017. vol. 137. no. 5. P. 1166-1175.
25. Patterson C.W., Stark M., Sharma S., Mundinger G.S. Regeneration and expansion of autologous full-thickness skin through a self-propagating autologous skin graft technology. Clin Case Rep. 2019. vol. 7. no. 12. P. 2449-2455.