Материал: Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией

Вспомогательные вещества не являются индифферентными и во всех случаях применения они, так или иначе, воздействуют на высвобождение лекарственного вещества. Чаще всего для этих целей используют молочный сахар. Однако, при его присутствии, например, возрастает всасывание тестостерона, снижается активность изо-ниазида. Кислота аминокапроновая в сочетании с двукратным количеством сахара имеет такую же активность, как и чистая аминокапроновая, но 3—5-кратное количество сахара значительно снижает ее активность. Поэтому в каждом конкретном случае выбор вспомогательного вещества должен быть индивидуальным по отношению к лекарственному веществу.

Среди работ, посвященных изучению влияния вспомогательных веществ на активность лекарственных препаратов, особенно много внимания уделяется мазевым и суппозиторным основам, их типу (гидрофильная, гидрофобная, эмульсионная), вязкости, физико-химическим свойствам, концентрации применяемых эмульгаторов, ПАВ и других активаторов всасывания. Так, например, мази с антибиотиками (в частности, с пенициллином), приготовленные на вазелине, ввиду плохой резорбции, малоэффективные. В данном случае необходима основа, включающая б частей вазелина и 4 части ланолина, которую и используют в настоящее время для приготовления многих мазей с антибиотиками.

Установлено, например, что кислота борная не оказывает бакте-риостатического действия при использовании жировых основ, но эффективна при использовании мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, терапевтическое действие проявляет образующийся раствор кислоты борной. Йод, напротив, малоактивен в основах, содержащих большое количество воды. При изучении диффузии новокаина из мазей в опытах установлено, что она выше из эмульсионных основ типа М/В, чем из эмульсионных основ типа В/М. Таким образом, введение веществ в различные типы эмульсионных основ дает возможность получить мази, обладающие различной степенью всасываемости.

На скорость диффузии лекарственных веществ из мазевых основ оказывают существенное влияние и структурно-механические свойства основ. Так, например, введение аэросила в количестве 5—8 % в углеводородные основы приводит к повышению вязкости мазевых основ, в результате чего высвобождение кислоты салициловой уменьшается.

Имеется большое количество работ, в которых показана способность диметилсульфоксида (ДМСО) легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролонгировать при этом поступление лекарственных веществ в организм. Так, добавление ДМСО в глазные капли ускоряет проникновение антибиотиков в ткани глаза, использование же метилцеллюлозы позволяет удерживать лекарственные вещества в тканях длительное время, тем самым оказывая пролонгированное действие, что весьма важно при лечении многих хронических заболеваний органов зрения.

Изучено также влияние ПАВ на кинетику стрептомицина сульфата, вводимого в суппозиториях. Доказано, что стрептомицина сульфат ограниченно всасывается при ректальном введении суппозиториев на основе масла какао. Добавление ПАВ (наилучший эффект обеспечивает твин-80) позволяет создать в крови терапевтические концентрации антибиотика в течение четырех часов и обеспечивает его противотуберкулезное действие.

Необходимо учитывать, что вспомогательные и лекарственные вещества могут взаимодействовать друг с другом. В настоящее время принято считать, что независимо от природы связи в подавляющем большинстве случаев конечным результатом в системе лекарственное вещество — вспомогательное вещество являются реакции комп-лексообразования и адсорбции.

Большое количество лекарственных веществ, имеющих молекулы сложной конфигурации, легко вступают в реакции комплексообразо-вания. Образующиеся комплексы могут быть весьма прочными и ослаблять основные фармакологические свойств лекарственного вещества. Интенсивность технологических процессов, имеющих место при производстве лекарственных препаратов, может существенно влиять на реакцию комплексообразования, ускоряя или направляя ее в соответствующую сторону. Особенно ответственными в этом отношении являются стадии растворения, фильтрования, перекристаллизации, плавления, смешивания и др., при которых происходит изменение агрегатного состояния лекарственных и вспомогательных веществ, интенсивности и роста числа контактов между ними.

К вспомогательным веществам, которые способны образовывать комплексы с лекарственными веществами, относятся: неионогенные ПАВ, крахмал, полиэтиленоксиды, желатин и др. Образуются соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества свойствами,— они могут обладать плохой растворимостью, значительной стойкостью и низкой адсорбционной способностью. Например, при использовании в лекарственных формах ПЭО-4000, ПВП как загустителей образующийся комплекс с фенобарбиталом обладает весьма слабой способностью к растворению и всасыванию.

В аптечной практике выбору вспомогательных веществ следует придавать особое внимание в таких лекарственных формах, как мази, суппозитории, пилюли. Например, по указанию ГФ IX мазь с калия иодидом, ртутную серую, серную простую следует готовить на жире свином или эмульсионной основе с эмульгатором Т-2. Использование вазелина в этом случае не позволяет достичь нужного терапевтического действия.

Пилюли с алкалоидами нужно готовить, используя в качестве наполнителя крахмально-сахарную смесь, так как при применении растительных порошков и экстрактов происходит адсорбция на них алкалоидов и неполное высвобождение в желудочно-кишечном тракте. Это подтверждает необходимость индивидуального подхода в выборе вспомогательных веществ.

Вид лекарственной формы и пути ее введения в организм.Лекарственная форма, представляя собой материальную форму проявления диалектического единства действующих и вспомогательных веществ и соответствующих технологических операций, оказывает существенное влияние на процессы всасывания заключенных в ней лекарственных веществ и проявление ими нежелательного побочного действия. Биофармация уделяет серьезное внимание теоретическому обоснованию лекарственной формы, выяснению ее роли и места в фармакотерапии. Биофармация обогатила существовавшее представление о лекарственной форме, связанное с удобством назначения, транспортировки и хранения лекарственных веществ. В настоящее время не подлежит сомнению, что оптимальная активность лекарственного вещества достигается назначением его в рациональной лекарственной форме. Например, более медленное, чем из суппозиториев, всасывание изадрина гидрохлорида наблюдается при назначении его в виде сублингвальных таблеток.

Выбор лекарственной формы одновременно определяет и способ (путь) введения лекарственного препарата в организм. Совершенно очевидно, что скорость действия лекарственного вещества зависит от того, какой путь для его применения избран. Например, при ректальном способе лекарственное вещество может всосаться примерно через 7 минут, а при пероральном — только через 30 минут (в среднем). При ректальном способе введения часть лекарственных веществ проникает в кровяное русло, минуя печень, и не подвергается химическому воздействию ее ферментов, а также желудочного сока, желчи и сока поджелудочной железы. Следовательно, сила воздействия лекарственного вещества в этом случае больше, чем при пероральном применении.

При выборе лекарственной формы важно знать цель применения лекарственного вещества и препарата. Например, в офтальмологии в том случае, когда требуется кратковременное действие лекарственного вещества — расширение зрачка для просмотра сосудов глазного дна, более рационально использовать атропина сульфат в глазных каплях. Наоборот, применение пилокарпина гидрохлорида, используемого для лечения глаукомы (повышенного внутриглазного давления), целесообразно в глазных лекарственных пленках, так как позволяет вводить препарат 1—2 раза в сутки в отличие от глазных капель, инстилляцию которых проводят через каждые 2—3 часа.

Акцентируя внимание на роли лекарственной формы в фармакотерапии, биофармация одновременно открывает благотворные возможности непрерывного совершенствования методов получения и исследования самих лекарственных форм.

Технологические факторы.Биофармацевтические исследования позволили дать научное объяснение роли технологических процессов и способов получения лекарственных препаратов в развитии фар-макотерапевтического эффекта.

В настоящее время доказано, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность его всасывания и, в конечном итоге, его терапевтическую эффективность. Так, например, от выбора способа грануляции при получении таблеток зависит степень сохранности резерпина в готовой лекарственной форме. В этом отношении особенно нежелательна так называемая влажная грануляция (грануляция продавливанием), ведущая к потере 14 % препарата. Этот же метод грануляции вызывает значительное снижение терапевтической эффективности антибиотиков эритромицина и нео-мицина и способствует разложению ацетилсалициловой кислоты, ди-хлорамина, пенициллина и других лекарственных веществ. Можно привести еще и такой пример. От избранного способа эмульгирования касторового масла зависит степень его дисперсности, а следовательно, и скорость омыления масла в щелочной среде кишечника и последующий слабительный эффект.

Таким образом, при разработке состава и технологии любого лекарственного препарата особое внимание следует уделять высвобождению действующего вещества, которое в значительной степени зависит от фармацевтических факторов — в аптечной практике, прежде всего, от размера частиц, правильного выбора вспомогательных веществ, фармацевтической технологии. Поэтому современная фармация уделяет большое внимание разработке рациональных, научно обоснованных методов получения лекарственных препаратов с учетом положений биофармации о возможности влияния технологических процессов на активность лекарственных веществ.

ПОНЯТИЕ О БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Для объективной оценки степени влияния каждого фармацевтического фактора на активность лекарственного препарата биофармация использует ряд современных научных методов, среди которых наиболее широко практикуется непосредственное определение лекарственного вещества (или его метаболитов) в биологической жидкости. Это особенно важно в связи с невозможностью на современном этапе прямыми методами определять терапевтическую эффективность и эквивалентность лекарственных форм. Особого внимания заслуживает тест физиологической (биологической) доступности препаратов — тщательно разработанный метод сравнительного исследования участия фармацевтических факторов в процессах всасывания и элиминации лекарственных веществ. Этими процессами занимается наука фармакокинетика,которая изучает движение лекарственных препаратов в организме. Содержание предмета — изучение количественных и качественных изменений лекарственных веществ в крови, других жидкостях организма и органах, а также изучение механизмов, обусловливающих эти изменения. Понятие «движение лекарства» охватывает этапы: всасывания, распределения, биотрансформации (метаболизм) и выведения лекарственных веществ из организма.

Мерой физиологической (биологической) доступности служит отношение (в процентах) количества всосавшегося лекарственного вещества, назначенного в исследуемой лекарственной форме, к количеству того же лекарственного вещества, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы (обычно раствор или внутривенная инъекция). При определении физиологической доступности по экскреции (выделению) препарата с мочой ее определяют как отношение (в процентах) количества лекарственного вещества, выделенного с мочой за известный промежуток времени после назначения лекарственного вещества в исследуемой лекарственной форме, к количеству того же лекарственного вещества, назначенного в той же дозе, но уже в виде стандартной лекарственной формы (раствора, ампулированного препарата).

Из данного определения физиологическая доступность может быть представлена следующей формулой:



где

ФД — физиологическая доступность;