— направленный поиск и исследование новых, вспомогательных веществ, пролонгирующих действие, улучшающих биодоступность и стабильность лекарственных препаратов;
— разработка теоретических основ стабилизации лекарственных средств с целью продления их сроков годности;
— создание методологических основ получения современных лекарственных средств из растительного сырья;
— создание лекарственных препаратов направленного действия с заданными фармакологическими свойствами;
— разработка новых технологий производства и методов анализа лекарственных препаратов;
— экспериментально-теоретические исследования в области детских и гериатрических лекарственных форм;
— изучение технологических и биофармацевтических аспектов биодоступности лекарственных средств, установление взаимосвязи показателей биодоступности, фармакокинетики и биофармацевтических факторов;
— изучение взаимосвязи компонентов системы «препарат— упаковка—атмосфера». Прогнозирование и установление пригодности упаковки и укупорки для длительного хранения лекарственных средств.
Глав а 3ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О БИОФАРМАЦИИИ ЕЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ТЕОРИИ И ПРАКТИКИТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВБиофармация является теоретической основой технологии лекарств. Сам термин «биофармация» появился впервые в научной фармации США в начале 60-х гг. XX ст. и вскоре получил международное признание.
-
Биофармация — это наука, изучающая зависимость терапевтического действия лекарственных препаратов на организм от различных факторов (фармацевтических, биологических и др.).
Биофармация — это научная дисциплина фармации, занимающаяся изучением влияния физических и физико-химических свойств лекарственного вещества и лекарственного препарата на количественную характеристику терапевтического эффекта в организме человека или животного после приема лекарственного вещества в различных лекарственных формах.
Появилась она после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, то есть лекарственные препараты одного состава, но приготовленные разными фармацевтическими предприятиями, отличались различной терапевтической эффективностью. Это было обусловлено рядом причин: измельченностью лекарственных веществ, подбором вспомогательных веществ и различием технологических процессов, так называемых фармацевтических факторов. В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение, прежде всего, в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения.
В связи с тем, что терапевтическая эффективность лекарственных препаратов определяется процессами их абсорбции (всасывания), распределения и элиминации (выведения) из макроорганизма, биофармация уделяет особое внимание изучению этих процессов, равно как и влиянию на них физико-химических свойств лекарственных веществ. Поэтому все изучаемые лекарственные формы в настоящее время рассматриваются в биофармацевтических аспектах.
Основной задачей биофармации в современной технологии лекарств является максимальное повышение терапевтической эффективности лекарственных веществ и снижение до минимума возможного побочного их действия на организм. При решении этих задач важную роль играют исследования по оценке биологической доступности лекарственных препаратов. Это означает, что в фармацевтический комплекс знаний, где ранее единственными критериями служили их физико-химические константы, вводятся новые положения, имеющие чисто биологическое, медицинское обоснование.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ИХ СОДЕРЖАНИЕ
Все фармацевтические факторы, которые оказывают влияние на биологическое действие лекарственных препаратов, можно разделить на 5 групп:
1. Физическое состояние лекарственного вещества (размер частиц, форма кристаллов, наличие или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.). Полиморфизм.
2.Химическая природа лекарственного вещества (соли, кислоты, основания, эфиры, комплексные соединения и т. д.).
3. Вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество).
4. Вид лекарственной формы и пути ее введения в организм.
5. Технологические операции, имеющие место при получении лекарственного препарата.
Фармацевтические факторы играют важную роль при разработке составов и технологии новых лекарственных препаратов и совершенствовании уже существующих.
В практической работе провизора-технолога наибольшее значение имеют факторы: физическое состояние лекарственного вещества, наличие вспомогательных веществ и их природа. Исходя из этих факторов, необходим правильный выбор технологии лекарственных препаратов, механизация стадий технологического процесса. Лекарственные вещества так же, как и лекарственную форму, провизор-технолог в аптеке не выбирает, так как существует определенная пропись рецепта, в которой врач указывает, какое лекарственное вещество следует использовать и какую лекарственную форму приготовить.
Изучение фармацевтических факторов поможет провизору-технологу осуществлять выбор оптимальной технологии приготовления лекарственных препаратов, которая бы гарантировала максимальное высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы при требуемом способе применения.
Физическое состояние лекарственного вещества.От размера частиц в большой степени зависит скорость и полнота всасывания лекарственного вещества при любых способах назначения, исключая внутрисосудистый, а также его концентрация в биологических жидкостях, главным образом в крови. Таким образом, оказывается, что такая обычная технологическая операция, как измельчение, имеет непосредственное отношение к терапевтическому эффекту лекарственных препаратов. Это впервые было доказано для сульфаниламидных веществ, затем стероидов, производных кислоты салициловой, антибиотиков, обезболивающих, мочегонных, антидиабетических, кардиологических и других лекарственных средств. Так, например, при назначении одинаковых доз сульфадимезина микронизированного и полученного в заводском производстве без дополнительного измельчения определено, что в плазме крови людей при применении микро-низированного сульфадимезина его содержание на 40 % выше, максимальная концентрация достигается на 2 часа раньше, а общее количество всосавшегося вещества на 20 % больше. При уменьшении размера частиц гризеофульвина с 10 до 2,6 мкм резко возрастает его
всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в 2 раза снизить обычную терапевтическую дозу. Аналогичные результаты получены при использовании микронизированной ацетилсалициловой кислоты — противовоспалительное действие повышалось приблизительно в 2 раза.
Однако выбор размера частиц лекарственного вещества в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован. Нельзя считать правильным стремление к получению в каждом случае микронизи-рованного порошка, так как нередко резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества вызывает или быструю инактивацию, или быстрое выведение из организма, или усиливает его нежелательное действие на организм.
В аптечной практике необходимый размер частиц достигается при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, порядок измельчения и смешивания лекарственных веществ. Все эти правила изложены в главе «Порошки».
Полиморфизм (от гр. poll— много, morphe— форма) — способность одного и того же вещества образовывать разные по форме кристаллы. Полиморфные модификации образуют многие химические, в том числе и лекарственные вещества. При этом одно и то же в химическом отношении вещество обладает различными физическими свойствами. Это относится прежде всего к органическим веществам, которые могут существовать в двух или более кристаллических модификациях.
Образование различных полиморфных модификаций лекарственных веществ возможно при их получении (выделении), очистке и сушке, а также при приготовлении и хранении лекарственных форм.
Полиморфные превращения особенно распространены среди са-лицилатов, барбитуратов, сульфаниламидов, гормональных препаратов. Например, кислота ацетилсалициловая встречается в шести кристаллических формах, кортизона ацетат — в пяти. Учет и рациональное использование явлений полиморфизма лекарственных веществ имеют важное значение для фармацевтической и медицинской практики. Дело в том, что полиморфные модификации одного и того же лекарственного вещества обладают различной растворимостью, температурой плавления, стойкостью к окислению, а следовательно, неодинаковыми поверхностными свойствами, от которых зависит скорость абсорбции лекарственных веществ и их стабильность в лекарственных формах.
Так, кислота ацетилсалициловая (полиморфная модификация II) обладает на 50 % лучшей растворимостью по сравнению с формой I и в 1,5 раза большей активностью и биологической доступностью. Скорости растворения безводного кофеина и теофиллина превосходят скорость растворения их сольватированных форм.
Ярким примером, показывающим терапевтическое значение факта полиморфизма, может служить инсулин. Осажденный инсулин представляет собой после реакции с цинка хлоридом нерастворимый комплекс, который в зависимости от рН может быть аморфным или кристаллическим. При необходимости быстрого непродолжительного действия используют легко всасывающийся аморфный цинк-инсулин, кристаллический цинк-инсулин всасывается медленно и обеспечивает пролонгированное действие гормона.
Химическая природа лекарственного вещества.Одно и то же лекарственное вещество может быть использовано в качестве лекарственного средства в разных химических состояниях (соль, кислота, основание, комплексное соединение и т. д.). В простейших случаях это может касаться солеобразования того или иного активного вещества.
Например, при замене иона водорода в аскорбиновой кислоте на ион натрия препарат при сохранении основной функции витамина С приобретает новые, не характерные для аскорбиновой кислоты свойства — способность изменять электролитный баланс организма в большей степени, чем аскорбиновая кислота, угнетать функцию инсуляр-ного аппарата у больных сахарным диабетом. Или другой пример: алкалоид хинин из основания может быть переведен в разные соли — сульфат, хлорид, бромид. При сохранении фармакологического действия хинина его соли как обладающие различной растворимостью будут иметь разную кинетику всасывания. Концентрация водородных ионов влияет на растворимость, коэффициент распределения лекарственных веществ, а также на мембранный потенциал и поверхностную активность. Так, при переходе через липоидный барьер (стенка желудка, кишечника) большую роль играет степень ионизации. Лекарственные вещества могут быть в ионизированной или неионизи-рованной форме, что сказывается на их терапевтическом действии.
Вспомогательные вещества.Создание лекарственной формы практически во всех случаях требует применения того или иного вспомогательного вещества. Успехи органической химии и лекарствоведения привели к созданию препаратов гормонального или аналогичного типа действия. Разовые дозы таких препаратов составляют миллиграммы или даже доли миллиграммов, что приводит к необходимости обязательного использования «вспомогательных веществ» в лекарственной форме и усиливают их роль в фармакокинетике лекарственного вещества.