Фенолы. Раствор фенола (0,25; 0,3; 0,5 %) весьма эффективен для консервирования парентеральных растворов (инсулиновых препаратов, вакцин и сывороток). Как консервант фармацевтических препаратов фенол почти не применяется. Недостаток его в том, что он обладает высокой токсичностью и иногда вызывает боль и жжение при инъекциях, а также аллергические состояния. Плохая растворимость в воде не позволяет использовать его для консервирования водных растворов.
Хлоркрезол — бесцветные кристаллы с характерным запахом. Растворим в 250 г воды (лучше в горячей), этаноле, жирных маслах. Хлоркрезол в 10—13 раз активнее фенола в отношении бактерий и грибов, в то же время менее токсичен.
Применяется для консервирования глазных капель в концентрации 0,05 % , инъекционных растворов — 0,1 %, мазей — 0,1—0,2 %.
Бензойная кислота — белое кристаллическое вещество со слабым характерным запахом. 1,0 г кислоты растворим в 350 мл воды, 3 мл спирта, 8 мл хлороформа. Бензойная кислота — известный консервант. Наиболее часто она применяется в виде натриевой соли, хорошо растворимой в воде (1,0 г в 1 мл воды).
Бензойную кислоту и ее соли в количестве 0,1—0,2 % в большинстве стран мира используют в качестве пищевых консервантов, которые оказывают сильное действие на дрожжи, особенно в кислой среде. В качестве консервантов лекарственных препаратов бензойная кислота и ее натриевая соль используются для сахарного и лекарственных сиропов, эмульсий рыбьего жира и вазелинового масла, суспензий с антибиотиками и др. Эти консерванты вводятся в массу для желатиновых капсул. В основном они используются при приготовлении лекарственных форм для внутреннего применения.
Сорбиновая кислота представляет собой белый мелкокристаллический порошок со слабым раздражающим запахом и слабокислым вкусом, плохо растворим в воде (0,15 %), хорошо растворим в маслах (0,6—1 %) и спирте.
Впервые сорбиновая кислота получена в 1859 г. в результате щелочного гидролиза полисахаридов, выделенных из плодов рябины — SorbusaucupariaL — отсюда и ее название. В плодах рябины кислота находится в форме Ь-лактона, названного парасорбиновой кислотой, содержание которого составляет приблизительно 1 %.
В настоящее время сорбиновую кислоту синтезируют чаще всего путем взаимодействия кротонового альдегида с малоновой кислотой в присутствии тугидина.
Сорбиновая кислота разрешена в ряде стран мира для консервирования пищевых продуктов. Она менее токсична, чем обычно применяемые кислоты-консерванты, и безвредна для человека даже в больших количествах. Способствует повышению иммунобиологической активности организма, обладает сильной фунгицидной активностью. Используется для консервирования растворов (0,1 %), сахарного и других сиропов (0,7 %) иногда в сочетании с натрия бензоатом. Разрешена к применению для консервирования гидрофильных и эмульсионных основ (0,2 %). В настоящее время, помимо сорбиновой кислоты, промышленностью выпускаются ее калиевая и кальциевая соли. Кальциевая соль (в отличие от калиевой) плохо растворима в воде.
Сложные эфиры параоксибензойной кислоты (парабены). В медицинской практике наибольшее применение получили метиловый (нипа-гин) и пропиловый (нипазол) эфиры, принятые в качестве консервантов многими зарубежными фармакопеями (США, Швеции, Великобритании, Германии и др.)- Они обладают значительно меньшей токсичностью, чем многие другие консерванты. Это белые кристаллические вещества без запаха и вкуса. Парабены плохо растворимы в воде, растворимы в маслах и очень хорошо — в органических растворителях. Вследствие лучшей растворимости метиловый эфир (нипа-гин) чаще применяется в водных растворах, а бутиловый (бутабен) — в масляных.
Пропиловый эфир (нипазол) весьма ценен тем, что одинаково растворим в воде и маслах и имеет большую активность при меньшей токсичности по сравнению с другими эфирами.
Нипагин применяется для консервирования инъекционных растворов, сиропа сахарного (0,01 %). Чаще всего используют сочетание нипагина-нипазола (1:3) для консервирования глазных капель, мазей, эмульсий и др.
Однако парабены имеют существенные недостатки: небольшая растворимость в воде, инактивация большим количеством веществ (например, неионогенными поверхностно-активными веществами), слабое спороцидное действие. Парабены нередко оказывают раздражающее и аллергизирующее действие на кожу (особенно у людей, реагирующих на параароматические соединения).
Тем не менее, парабены благодаря целому ряду положительных свойств широко применяются в косметической, пищевой и фармацевтической промышленности нашей страны и за рубежом.
Соли четвертичных аммониевых соединений (ЧАС) — это синтетические вещества с высокой поверхностной активностью и бактерицидным действием. Из этой группы веществ за рубежом наиболее широко применяется бензалкония хлорид, который представляет смесь хлоридов алкилдиметил-бензиламмония. Бензалкония хлорид — кристаллическое вещество белого цвета, очень хорошо растворим в воде; водные растворы его бесцветны, устойчивы к изменениям температуры, рН среды.
В концентрации 1:10000 применяют в настоящее время почти во всех зарубежных странах преимущественно для консервирования глазных капель, капель для носа, где требуется отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект. Этот консервант совместим со многими лекарственными веществами, за исключением серебра нитрата, сульфатиазола натрия, кислоты борной. Он обладает значительной бактериостатической и фунгистатичес-кой активностью. Из других производных четвертичных аммониевых соединений используют бензэтония хлорид в концентрации 1:4000 для консервирования глазных капель и в концентрации 1:10000 — 1:20000 для инъекционных растворов, а также цетилпиридиния хлорид для консервирования глазных капель (1:5000).
Соединением этой группы, представляющим значительный интерес, является отечественный препарат — додецилдиметилбензиламмония хлорид (ДМДБАХ), который в отличие от зарубежного препарата представляет собой индивидуальное вещество с додециловым радикалом (С12Н25). По безвредности, антимикробной активности и стабильности ДМДБАХ значительно превосходит бензалкония хлорид. Это желтовато-белый порошок с ароматическим запахом, очень хорошо растворимый в воде, спирте, ацетоне; в концентрации 0,01 % разрешен для консервирования мазевых основ. При консервировании глазных капель ДМДБАХ выдерживает стерилизацию (100 и 120 °С) и сохраняет активность более полутора лет.
Таким образом, в качестве химических консервантов для лекарственных форм могут применяться разнообразные вещества. Однако универсального кон-: серванта, который мог бы использоваться для любых фармацевтических продуктов, не существует. При решении вопроса о том, какой же консервант пригоден для данного лекарственного препарата, следует учитывать совместимость его с остальными компонентами, проверять его активность именно в этом лекарственном препарате, а также учитывать все остальные требования, которые предъявляются к консервирующим веществам.
Необходимо отметить, что растворы лекарственных веществ, которые обладают сильным бактерицидным действием, не нуждаются в стерилизации. К таким веществам относятся: гексаметилентетрамин, аминазин, дипразин, колларгол, протаргол, имизин, ртути дихлорид, калия перманганат (0,1 % и более) и др.
ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ И КОНТРОЛЬ ИХ КАЧЕСТВА
Растворы для инъекций готовят в соответствии с требованиями ГФУ, приказов МЗ, инструкций.
Технологический процесс приготовления растворов для инъекций состоит из следующих стадий:
1.Подготовительные работы.
2.Приготовление раствора (стабилизация, изотонирование при необходимости).
3.Фильтрование и фасовка раствора.
4.Стерилизация раствора.
5.Контроль готовой продукции.
6.Оформление.
Подготовительные работы(подготовка персонала, подготовка асептического блока, организация работы в асептических условиях; подготовка посуды и вспомогательных материалов; подготовка растворителей и препаратов)
Рассмотрим стадии непосредственного приготовления растворов для инъекций.
Приготовление раствора. Приготовление растворов для инъекций может производиться только в аптеках, имеющих на это разрешение, выдаваемое уполномоченным на то органом.
Не разрешается готовить растворы для инъекций при отсутствии методик их полного химического анализа, режима стерилизации, данных о химической совместимости входящих ингредиентов и технологии.
Персональная ответственность за организацию работы асептических блоков и приготовление растворов для инъекций возлагается на заведующих аптеками. Они обязаны проводить ежегодный инструктаж и проверку знаний работников асептических блоков по правилам приготовления растворов для инъекций, а также при приеме или переводе их на работу в асептическом блоке. Лица, не владеющие технологией растворов для инъекций, к работе в асептическом блоке не допускаются.
В связи с весьма ответственным способом применения и большой опасностью ошибок, которые могут быть допущены во время работы, приготовление инъекционных растворов нуждается в строгой регламентации и неукоснительном соблюдении технологии.
Не допускается одновременное приготовление нескольких инъекционных растворов, включающих различные ингредиенты или одни и те же, но в разных концентрациях. На рабочем месте во время приготовления инъекционных растворов не должны быть штангласы с лекарственными веществами, которые не имеют отношения к этим растворам.
Приготовление инъекционных растворов производится массо-объемным методом, при котором лекарственное вещество берется по массе, а растворитель — до получения определенного объема раствора. Необходимость приготовления растворов в массо-объемной концентрации объясняется тем, что при введении с помощью шприца лекарственный препарат дозируется по объему.
Технологическая стадия «Приготовление раствора» включает три технологические операции: подготовка сырья (проведение расчетов, отвешивание веществ и отмеривание растворителя), непосредственно приготовление раствора (растворение веществ, если необходимо — добавление стабилизатора, получение нужного объема) и первичный анализ.
Взятое по массе лекарственное вещество помещают в стерильную мерную колбу, растворяют в небольшом количестве растворителя, а затем доводят до определенного объема. При отсутствии мерной посуды количество растворителя, необходимое для приготовления раствора, определяют расчетным способом, пользуясь величиной плотности раствора данной концентрации или коэффициентом увеличения объема.
Объем, занимаемый стабилизаторами, входит в общий объем раствора, поэтому они добавляются одновременно с лекарственными веществами (принцип стабилизации растворов для инъекций).
При укрупненном приготовлении растворов для инъекций требуются емкости вместимостью от 10л и более. В крупных межбольничных и больничных хозрасчетных аптеках растворение лекарственных препаратов производится в стеклянных 20-литровых реакторах, оборудованных электроподогревом и электромешалками. В средних по мощности производства межбольничных аптеках процесс перемешивания жидкости механизирован с помощью мешалок различного вида.
Немедленно после приготовления раствора проводят опросный контроль. Далее приготовленный раствор для инъекции подвергают полному первичному химическому контролю, который заключается в определении подлинности (качественный анализ) и количественного содержания (количественный анализ) действующих веществ и стабилизатора.
Результаты полного химического контроля растворов для инъекций регистрируются в журнале по установленной форме.
В случае удовлетворительного результата приступают к фильтрованию и фасовке.
Фильтрование и фасовка растворов