Статья: Воспаление при атеросклерозе: от теории к практике

Воспаление при атеросклерозе: от теории к практике

Чаулин А.М.,

Григорьева Ю.В.

Аннотация

Воспаление вызывает образование, прогрессирование и разрыв атеросклеротических бляшек, являющихся неотъемлемой составляющей сердечно-сосудистых заболеваний. В патогенез атеросклеротического воспаления вовлечены многочисленные компоненты. Экспериментальные исследования показали, что воспалительная субпопуляция моноцитов / макрофагов преимущественно накапливается в атеросклеротической бляшке и продуцирует провоспалительные цитокины, которые усиливают атерогенез. Т-лимфоциты могут способствовать воспалительным процессам, которые способствуют тромбозу, за счет стимуляции выработки протеиназ, разрушающих коллаген, и мощного прокоагулянтного вещества тканевого фактора. Многие исследовательские данные связывают ожирение, воспаление и факторы риска атеросклероза, что вызывает растущую клиническую озабоченность, учитывая рост распространенности ожирения во всем мире. Модуляторы воспаления, происходящие из висцеральной жировой ткани, вызывают выработку в печени реагентов острой фазы, участвующих в тромбообразовании. Дополнительно, уровни С-реактивного белка повышаются с увеличением уровня висцеральной жировой ткани. Жировая ткань мышей с ожирением содержит повышенное количество макрофагов и Т-лимфоцитов, повышенную активацию Т-лимфоцитов и повышенную экспрессию интерферона-гамма. Установлено, что дефицит интерферона-гамма у мышей снижает выработку воспалительных цитокинов и накопление воспалительных клеток в жировой ткани. Другая серия экспериментов на мышах in vitro и in vivo подтвердила, что адипонектин, адипоцитокин, уровни которого в плазме крови падают с ожирением, действует как эндогенный противовоспалительный модулятор как врожденного, так и приобретенного иммунитета при атерогенезе.

Таким образом, накопление экспериментальных данных подтверждает ключевую роль воспаления как связующего звена между факторами риска атеросклероза и биологией, лежащей в основе осложнений этого заболевания. В крупном клиническом исследовании JUPITER подтверждается клиническая полезность оценки воспалительного статуса при проведении терапевтических мероприятий по ограничению сердечно-сосудистых событий. Тем самым, знание патогенетических механизмов, лежащих в основе атеросклеротического воспаления несет в себе не только теоретическую ценность, но и может использоваться на практике при оценке риска и назначении терапии.

Ключевые слова: атеросклероз, тромбоз, атеросклеротическая бляшка, сердечно-сосудистые заболевания, воспаление, патогенез, моноциты, макрофаги, жировая ткань, ожирение, цитокины, адипонектин, исследование JUPITER.

Abstract

Inflammation in atherosclerosis: from theory to practice

Inflammation causes the formation, progression, and rupture of atherosclerotic plaques, which are an integral part of cardiovascular diseases. Numerous components are involved in the pathogenesis of atherosclerotic inflammation. Experimental studies have shown that the inflammatory subpopulation of monocytes / macrophages mainly accumulates in the atherosclerotic plaque and produces Pro-inflammatory cytokines that enhance atherogenesis. Tlymphocytes can contribute to the inflammatory processes that contribute to thrombosis by stimulating the production of collagen-destroying proteinases and a powerful procoagulant substance, tissue factor.

Many research data link obesity, inflammation, and risk factors for atherosclerosis, which is a growing clinical concern given the increasing prevalence of obesity worldwide. Modulators of inflammation originating from visceral adipose tissue cause the liver to produce acute phase reagents involved in thrombosis. Additionally, levels of C-reactive protein increase with increasing levels of visceral adipose tissue. The adipose tissue of obese mice contains an increased number of macrophages and T-lymphocytes, increased activation of T-lymphocytes, and increased expression of interferon-gamma. It was found that interferon-gamma deficiency in mice reduces the production of inflammatory cytokines and the accumulation of inflammatory cells in adipose tissue.

Another series of experiments on mice in vitro and in vivo confirmed that adiponectin, an adipocytokine whose plasma levels drop with obesity, acts as an endogenous anti inflammatory modulator of both innate and acquired immunity in atherogenesis. Thus, the accumulation of experimental data confirms the key role of inflammation as a link between risk factors for atherosclerosis and the biology underlying the complications of this disease. A large Jupiter clinical trial confirms the clinical utility of assessing inflammatory status in therapeutic interventions to limit cardiovascular events. Thus, knowledge of the pathogenetic mechanisms underlying atherosclerotic inflammation is not only of theoretical value, but can also be used in practice when assessing the risk and prescribing therapy.

Keywords: atherosclerosis, thrombosis, atherosclerotic plaque, cardiovascular diseases, inflammation, pathogenesis, monocytes, macrophages, adipose tissue, obesity, cytokines, adiponectin, JUPITER study.

Введение

Изучение патогенеза атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), поиск новых биомаркеров и мишеней для терапевтического воздействия остается одним из приоритетных научно-исследовательских направлений, поскольку они являются одними из ведущих нозологий в структуре смертности населения [1-7]. В патогенезе атеросклероза принимают участие многочисленные механизмы, среди которых наиболее значимый вклад вносят: нарушение обмена липидов, эндотелиальная дисфункция и воспаление [7-11].

За последние несколько лет понимание важности воспаления на всех стадиях атеросклероза, от его возникновения до прогрессирования и окончательного осложнения в виде тромбоза сосудов, значительно возросло. Исследователи больше не рассматривают атеросклероз просто как болезнь накопления холестерина, которая закупоривает артерии [12, 7, 12]. Терапевтические цели теперь выходят за рамки устранения стенозов, ограничивающих кровоток, с помощью инвазивных процедур реваскуляризации. Большая часть опасности атеросклеротической бляшки заключается в ее тромбогенном потенциале, а не только в степени стеноза, который она вызывает. Воспалительные процессы управляют многими аспектами биологии атеросклеротических бляшек, которые определяют их клиническую судьбу [12-15]. В нормальных условиях эндотелиальные клетки артериальной стенки сопротивляются адгезии и агрегации лейкоцитов и способствуют фибринолизу. При активации такими стимулами, как гипертония, курение, нездоровое питание, ожирение, инсулинорезистентность или воспаление, эндотелиальные клетки экспрессируют ряд молекул адгезии, которые избирательно рекрутируют различные классы лейкоцитов [7]. Моноциты крови, наиболее многочисленные из воспалительных клеток, населяющих бляшки, прилипают к дисфункциональной эндотелиальной поверхности, связываясь с молекулами адгезии лейкоцитов, не экспрессируемыми нормальными эндотелиальными клетками, но индуцируемыми медиаторами, связанными с факторами риска, такими как провоспалительные цитокины, ангиотензин II и окисленные липопротеины, в том числе липопротеины низкой плотности [7]. Как только моноциты прилипают к активированному эндотелию, провоспалительные белки, известные как хемокины, обеспечивают хемотаксический стимул, который побуждает их проникать в интиму. Внутри интимы моноциты созревают в макрофаги, которые экспрессируют рецепторы-мусорщики (англ. scavenger receptor), позволяющие им поглощать модифицированные частицы липопротеинов [7, 14].

Цитоплазма наполняется липидными частицами, придавая макрофагам типичный микроскопический вид пенистых клеток, всегда обнаруживаемых в очагах атеросклеротических поражений. Макрофаги пролиферируют в интиме, поддерживая и усиливая воспалительный процесс, высвобождая несколько факторов роста и цитокинов, включая ферменты, которые могут разрушать артериальный внеклеточный матрикс, такие как матриксные металлопротеиназы (ММП) и прокоагулянтный тканевой фактор (ТФ) [7, 1215]. Примеры специфических медиаторов, участвующих в инициации формирования атеросклеротических бляшек, включают молекулу адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) [16-17], хемоаттрактантный цитокин моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), который взаимодействует с моноцитарным хемокиновым рецептором CCR2, вызывая рекрутирование моноцитов в эндотелий артерий и облегчая их проникновения между эндотелиальными клетками путем диапедеза [18-19]. Один из ключевых медиаторов созревания моноцитов в макрофаги в пределах интимы, так называемый макрофагальный колониестимулирующий фактор, увеличивается при экспериментальных (на животных моделях атеросклероза) [11] и человеческих атеросклеротических поражениях и может индуцировать экспрессию рецепторов-мусорщиков [20-21].

Моноциты и их гетерогенность при атеросклерозе

Подобно эндотелиальным клеткам и гладкомышечным клеткам, моноциты/макрофаги проявляют гетерогенность, распадаясь на 2 различных подмножества [22-23]. Мыши с нормальным уровнем холестерина в крови имеют примерно равное число циркулирующих моноцитов, учитывая низкий или высокий уровень маркера Ly-6C. Когда мышей содержали на рационе с высоким содержанием жиров, у аполипопротеина-Е-дефицитных (ароЕ^-/-) мышей отмечалось значимое увеличение моноцитов с высокими уровнями этого маркера (Ly-6C^hl), но без изменения числа моноцитов с низким уровнем Ly-6C (Ly-6C^l0). Моноциты Ly-6C^hl преимущественно прикрепляются к активированному эндотелию, накапливаются в атеросклеротических бляшках и затем быстро превращаются в макрофаги [23-24]. По сравнению с клетками Ly-6C^l0 моноциты Ly-6C^hi обладают повышенными провоспалительными свойствами, продуцируя более высокие уровни провоспалительных цитокинов, миелопероксидазы и некоторых протеиназ. Исследователи G. An et al продемонстрировали, что моноциты Ly-6C^hl продуцируют более высокие уровни гликопротеинового лиганда P-селектина 1 (PSGL-1), чем моноциты Ly-6C^l0, что способствует их адгезии к активированному эндотелию и проникновению в интиму сосудов [25]. Хотя человеческие моноциты не экспрессируют Ly-6C, данные того же исследования показывают, что высокая экспрессия PSGL-1 может идентифицировать провоспалительную популяцию моноцитов у человека. В совокупности эти исследования подтверждают особую роль провоспалительных моноцитов в воспалительном процессе, происходящем в атеросклеротических бляшках.

Помимо макрофагов, прототипических клеток врожденного иммунитета, атероматозные поражения содержат небольшую популяцию Т-лимфоцитов. Хотя лейкоциты в бляшке численно составляют меньшинство, эти главные клетки адаптивного иммунного ответа, повидимому, играют решающую регуляторную роль, инструктируя более обильные моноцитарные эффекторы врожденного иммунного ответа. Таким образом, отношение Тклеток к мононуклеарным фагоцитам может быть подобно дирижеру оркестра или генералу армии [26]. Т-клетки в бляшке также демонстрируют неоднородность функций. Некоторые подмножества, по-видимому, являются провоспалительными (например, Th1-клетки), в то время как другие имеют тенденцию приглушать воспаление (например, Treg и 2-клетки). Предполагаемые антигены, активирующие Т-клетки бляшки, и регуляция баланса между подмножествами Т-клеток остаются областями активного исследования [26-30]. Что касается В-лимфоцитов, ключевых клеток гуморального звена адаптивного иммунного ответа, по-видимому, они оказывают чистый ингибирующий эффект на атерогенез, свойство, изучаемое при разработке вакцин для смягчения атеросклероза [31].

Воспаление и тромбоз

Разрыв фиброзного колпачка атеросклеротической бляшки и последующий тромбоз приводят в большинстве случаев к фатальному инфаркту миокарда (ИМ) [32-33]. Воспаление регулирует хрупкость фиброзного колпачка, а также тромбогенный потенциал бляшки [7, 12-15]. Помимо макрофагов, Т-лимфоциты играют важную роль в воспалительном процессе, приводящем к тромбозу. Т-лимфоциты проникают в интиму путем связывания с VCAM-1 и в ответ на интерферон-у (ИФН-у)-индуцибельные хемокиновые лиганды (CXCLs), ИФН-у-индуцибельный белок-10 (IP-10), монокин, индуцируемый ИФН-у (MIG), ИФН-у-индуцибельный Т-клеточный а-хемоаттрактант (I-TAC) [34-36]. Эти хемокины связываются с рецептором хемокина CXCR3, экспрессирующимся на Тлимфоцитах в бляшке. При активации в интиме Т-лимфоциты продуцируют провоспалительные цитокины, в том числе лиганд CD40, CD154. Связывание CD40 и CD154 индуцирует продукцию внеклеточных матрикс-деградирующих матриксных металлопротеиназ и мощного прокоагулянта ТФ [37-38]. ТФ инициирует каскад свертывания, увеличивая тромбогенность липидного ядра бляшки. Воспаление также влияет на метаболизм коллагена, ключевой молекулы внеклеточного матрикса, которая придает прочность и стабильность фиброзного колпачка. ИФН-у, продуцируемый Т-лимфоцитами в бляшке, ингибирует выработку коллагена гладкомышечными клетками [39]. Т-лимфоциты также способствуют деградации коллагена опосредованно за счет местной продукции цитокинов, включая CD40L, которые стимулируют выработку ММП соседними макрофагами. Таким образом, воспаление вносит свой вклад во все фазы атеросклероза, от его инициации до окончательного осложнения тромбоза, заканчивающегося ИМ.

Ожирение, воспаление и сосудистый риск

Эпидемия ожирения охватывает весь мир, особенно распространено в США, в которых примерно 65% взрослых имеют избыточный вес или страдают ожирением [40]. ожирение само по себе может повышать риск ССЗ и, безусловно, способствует развитию сахарного диабета (СД), состояния, осложненного повышенным риском как макрососудистых, так и микрососудистых заболеваний [41-42]. Новое понимание провоспалительной природы жировой ткани и ее связи с атеросклерозом позволяет по-новому взглянуть на механизмы этих важных ассоциаций [42-44].

Медиаторы воспаления в жировой ткани

В отличие от классических представлений, жировая ткань не только является депо для хранения жира, но и может служить своеобразной фабрикой по производству биологически активных молекул (адипоцитокинов), в том числе провоспалительных цитокинов [45]. В ряде исследований было установлено, что жировая ткань может вырабатывать многочисленные модуляторы воспаления (Таблица) [46].

Таблица

Секретируемые жировой тканью провоспалительные факторы