Висцеральная жировая ткань, которая накапливается в брюшной полости, модулирует синтез провоспалительных цитокинов в печени, в частности интерлейкин-6 (ИЛ-6), вызывая усиление воспалительных реакций. Некоторые белки острой фазы явно участвуют в причинном пути тромбогенеза, образования и стабильности тромбов; например, фактор свертывания фибриноген и ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), который является важным ингибитором фибринолиза и повышает риск развития ССЗ [47-48]. Печень также синтезирует реагенты острой фазы, которые, также могут быть связаны с атеросклеротическим воспалением и могут использоваться в качестве полезных биомаркеров воспаления в лабораторной диагностике; например, С-реактивный белок (СРБ) или сывороточный амилоид-А [49]. Уровни этих маркеров в крови отражают общий воспалительный статус человека. Наряду с несколькими другими исследованиями, Квебекское сердечно-сосудистое исследование показало, что ожирение связано с системным воспалением, продемонстрировав связь между количеством висцеральной жировой ткани и уровнем СРБ [50]. То же исследование также показало, что уровень СРБ повышается по мере увеличения окружности талии.
Адаптивный иммунный ответ в жировой ткани
Ряд исследовательских данных подтверждают участие жировой ткани в формировании врожденного иммунитета [51-52]. Как и при атеросклерозе, Т-лимфоциты могут обеспечивать важный регуляторный вклад в врожденный иммунитет в виде провоспалительных Th1-цитокинов, таких как ИФН-у, и Тй2-цитокинов, таких как ИЛ-10, которые могут ограничивать воспаление [53-54]. Кроме того, недавние исследования продемонстрировали существенную роль CD8+ Т-лимфоцитов и Т-регуляторных клеток в регуляции воспаления жировой ткани, что может служить подтверждением важности приобретенного звена иммунитета при ожирении [55-56]. Исследователи проверили гипотезу о том, что приобретенный иммунитет также участвует в развитии воспаления в жировой ткани [57]. В этом исследовании самцы мышей C57BL/6 потребляли стандартную диету с низким содержанием жиров до достижения ими 6-недельного возраста, а затем были переведены на диету с высоким содержанием жиров в течение 15 или 21 недели. Контрольная группа животных оставалась на низкожировой диете. Проточная цитометрия показала, что висцеральная жировая ткань у тучных мышей (опытной группы) содержала больше макрофагов, чем у худых мышей (контрольной группы). Висцеральная жировая ткань тучных мышей также содержала больше CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, чем у худых мышей (р<0,05). Количественная иммуногистохимия дала аналогичные результаты. В дополнении к тому иммуно-гистохимическое исследование также выявило значительно большее количество клеток, экспрессирующих антиген I-Ab основного комплекса гистосовместимости II класса мыши в висцеральной жировой ткани у тучных мышей, чем в жировой ткани худых мышей [57].
Это открытие указывает на локальную активацию Т-лимфоцитов в жировой ткани тучных мышей. Экспрессия ИФН-у в висцеральной жировой ткани у тучных мышей значительно повышалась по сравнению с худыми мышами (р<0,04), что было продемонстрировано количественной полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией, которая измеряла уровни ИФН-у относительно мРНК глицеральдегид-3фосфатдегидрогеназы [57]. Наличие Т-лимфоцитов и ИФН-у в жировой ткани свидетельствует об активности хемоаттрактантов Т-лимфоцитов. Поэтому исследователи провели анализ транскрипционного профилирования дифференцированных мышиных адипоцитов 3T3-L1, стимулированных ИФН-у in vitro. Стимулированные ИФН-у клетки имели повышенные уровни 5 семейств генов: тех, которые отвечают за метаболизм липидов, метаболизм глюкозы, метаболизм жирных кислот, воспалительные реакции и хемокины. В последствии ученые сосредоточились на хемокинах из-за их вклада в рекрутирование мононуклеарных воспалительных клеток, которые населяют жировую ткань и продуцируют цитокины, вызывающие острую фазу реакции в печени. Стимулированные ИФН-у адипоциты демонстрировали значительно повышенную продукцию ряда хемокинов из семейств CC и CXC, а также хемокиновых рецепторов (р<0,05). Увеличение экспрессии CXCR3 представляло особый интерес, поскольку этот хемокиновый рецептор избирательно связывает хемокины IP-10, MIG и I-TAC и экспрессируется только на активированных Тлимфоцитах. Эти 3 хемокина значительно увеличились в стимулированных ИФН-у клетках по сравнению с необработанными клетками (р<0,05), что позволяет предположить, что ИФНу избирательно регулирует экспрессию воспалительных генов в адипоцитах. Предыдущие данные исследовательской группы показали, что CD4+ Т-лимфоциты, накапливающиеся в атеросклеротических бляшках человека, экспрессируют CXCR3 [34]. Инкубация перигонадной жировой ткани мышей с ИФН-у значительно увеличивала секрецию IP-10 и MIG, подтверждая роль ИФН-у в стимуляции экспрессии этих генов хемокинов [57].
Исследования на мышах дикого типа C57BL6 (WT) и с дефицитом ИФН-у расширили эти результаты in vitro in vivo [57]. Мыши потребляли обычную пищу в течение 5 недель, а затем некоторые из мышей с дефицитом WT и ИФН-у (n = 6) были переведены на высокожирную диету, в то время как остальные мыши с дефицитом WT и ИФН-у оставались на низкожирной диете в течение 15 недель, после чего ткани от всех мышей были собраны. В белой жировой ткани экспрессия как MCP-1, так и регулируемых при активации нормальных Т-клеток, экспрессируемых и секретируемых (RANTES), значительно снизилась у мышей с дефицитом ИФН-у на диете с высоким содержанием жиров по сравнению с мышами WT на диете с высоким содержанием жиров. Кривые толерантности к глюкозе показали, что дефицит ИФН-у оказывает системное влияние на мышей, получавших высокожирную диету. В то время как ИФН-у-дефицитных и WT мышей на диеты с низким содержанием жиров имели сходные толерантности к глюкозе кривые, ИФН-у-дефицитных мышей на диету с высоким содержанием жиров имели больше толерантности к глюкозе, чем веса у мышей, которых кормили высоким содержанием жиров. Оценка содержания макрофагов в жировой ткани этих животных показала, что у мышей с высоким содержанием ИФН-у-дефицитных жиров количество Mac-3-позитивных клеток было снижено по сравнению с мышами с высоким содержанием жира WT (р<0,05). Эти данные свидетельствуют о том, что дефицит ИФН-у снижает уровень воспалительных цитокинов и накопление макрофагов в жировой ткани, а также улучшает толерантность к глюкозе у мышей in vivo. Это исследование подтверждает важную роль Т-лимфоцитов и ИФН-у в регуляции воспалительного ответа, сопровождающего ожирение, и устанавливает новый механизм, с помощью которого медиаторы адаптивного иммунитета могут вносить вклад в метаболические осложнения при ожирении [57].
Адипонектин как модулятор адаптивного иммунитета
Жировая ткань вырабатывает ряд адипоцитокинов, среди которых наиболее распространенным является адипонектин [58-62]. Тучные мыши и люди имеют более низкие уровни плазмы адипонектина чем их более худощавые двойники [58, 63-64]. Y Okamoto с соавт. изучали противовоспалительное действие адипонектина, чтобы уточнить его роль в регуляции атерогенеза через хемоаттрактантный путь Т-лимфоцитов [65]. Человеческие моноциты культивировали с рекомбинантным человеческим адипонектином или без него в течение 24 часов, а затем подвергали стимуляции липополисахаридом (ЛПС) в течение 6 часов. Транскрипционное профилирование показало, что ЛПС заметно индуцирует экспрессию IP-10, I-TAC и MIG в клетках, не подвергнутых воздействию адипонектина. Преинкубация с адипонектином сильно ингибировала ЛПС-индуцированную экспрессию IP10 (-99,1%, р<0,01), I-TAC (-97,1%, р<0,01) и MIG (-90,7%, р<0,05) по сравнению с контролем, не получавшим адипонектин. Адипонектин ингибировал экспрессию этих хемокинов как на уровне мРНК, так и на уровне белка в зависимости от концентрации.
В естественных условиях исследования в аполипопротеин-Е-дефицитных и адипонектина с двойным дефицитом (апоБ-/APN-/-) мышах показали, что в 30 недель, плазменные уровни ИР-10, ИФН-у-индуцируемого хемокина Т-лимфоцитов, были на 44% выше у апоЕ-/APN-/мышей, чем у апоЕ-/APN+/+ мышей (р<0,05). У мышей apoE-/APN-/также сформировались более выраженные атеросклеротические поражения (р<0,05) и было на 63% больше CD4+ Т-лимфоцитов в очагах поражения в корне аорты, чем у мышей апоЕ-/APN+/+ (р<0,05), что указывает на то, что адипонектин замедляет рекрутирование Тлимфоцитов в развивающейся атероматозной бляшке. Это исследование подтверждает роль адипонектина как эндогенного противовоспалительного медиатора, участвующего как в приобретенном, так и во врожденном иммунитете. Эти данные не только показывают, что адипонектин снижает продукцию хемокиновых лигандов CXCR3 макрофагами человека, но и предполагают существование нового механизма, с помощью которого адипонектин может смягчать воспаление во время атерогенеза путем модуляции адаптивного иммунитета [65].
Испытание JUPITER: клиническое значение воспаления при атеросклерозе
Как отмечалось ранее, уровень маркера воспаления СРБ в крови (измеренный с помощью высокочувствительного анализа, обозначаемого hsCRP) может предсказывать будущие клинические сердечно-сосудистые события [49-50]. Статистический анализ исследования AFCAPS/TExCAPS показал, что очевидно здоровые люди с некоторым воспалением (указываемым выше медианы СРБ), но ниже медианы уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), тем не менее, могут извлечь пользу из терапии статинами [66]. И все же до недавнего времени, у исследователей не было проспективных доказательств того, что терапия, направленная на СРБ, улучшает исходы у пациентов с уровнем ЛПНП на уровне или ниже целевых показателей для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий. По этой причине исследователь Р. Ridker разработал исследование «JUPITER», чтобы перспективно проверить эту гипотезу в крупномасштабном рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании [67]. Пациенты без ишемической болезни сердца в анамнезе, уровень холестерина ЛИНИ < 3,4 ммоль/л и СРБ > 19,0 нмоль/л случайным образом получали лечение розувастатином 20 мг ежедневно (n=8901) или плацебо (n=8901). Первичная конечная точка включала возникновение крупного сердечно-сосудистого события, определяемого как ИМ, нефатальный инсульт, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру артериальной реваскуляризации или подтвержденную смерть от сердечно-сосудистых причин. Вторичные конечные точки включали компоненты первичной конечной точки, анализируемые индивидуально, и смерть от любой причины. Проект исследования предусматривал проведение 2 промежуточных анализов эффективности.
Исходные характеристики не отличались между 2 группами лечения. Средний возраст составил 66 лет, и 38% испытуемых были женщинами. Кавказцы составляли 71% испытуемых; остальные испытуемые были чернокожими (12,5%) или латиноамериканцами (12,7%). Приблизительно 16% испытуемых были курильщиками, 41% имели метаболический синдром, приблизительно 11,5% имели семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний и 16,6% использовали аспирин. Среднее систолическое артериальное давление составляло 134 мм рт.ст., а среднее диастолическое 80 мм рт. ст. Средний индекс массы тела составил 28,3. В обеих группах средний уровень холестерина ЛИША составил 2,8 ммоль/л, средний уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) 1,3 ммоль/л, а средний уровень триглицеридов - 1,3 ммоль/л. Уровень СРБ составил 40,0 и 40,9 нмоль / л в группах розувастатина и плацебо соответственно.
На момент окончания исследования (медиана наблюдения 1,9 года; максимальное наблюдение 5,0 года) в группе розувастатина произошло 142 основных сердечно-сосудистых события по сравнению с 251 событием в группе плацебо, что представляет собой высокозначимое снижение кумулятивной частоты сердечно-сосудистых событий на 44% при терапии розувастатином (отношение рисков 0,56, 95% доверительный интервал 0,46-0,69; р<0,00001). Кумулятивная частота опасных конечных точек (ИМ, инсульт или сердечнососудистая смерть) снизилась на 47% в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо (р<0,00001). Участники группы розувастатина перенесли на 47% меньше процедур артериальной реваскуляризации или госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, чем те, кто получал плацебо (р<0,00001). Лечение розувастатином также значительно снижало частоту встречаемости отдельных компонентов первичной конечной точки, а также заранее определенных конечных точек инсульта и венозной тромбоэмболии [67-68].
Исследование JUPITER показало, что терапия статинами снижает частоту основных сердечно-сосудистых событий даже у пациентов с уровнем ЛПНП значительно ниже порогового значения для лечения в соответствии с современными рекомендациями. Снижение риска сердечно-сосудистых событий в этом исследовании, основанном на повышенном уровне hsCRP, а не на повышенном уровне холестерина ЛИНИ, превысило относительную пользу, наблюдавшуюся в большинстве предыдущих исследований статинов. Важно отметить, что более 6000 испытуемых, включенных в это исследование, имели СРБ>2 мг/л в качестве единственного фактора риска. После аналогичного анализа исследований терапии статинами у пациентов с острыми коронарными событиями исследователи JUPITER стратифицировали исходы по достигнутым в ходе исследования уровням СРБ и JA11HH. Эти данные являются еще одним доказательством того, что снижение сердечно-сосудистых событий при лечении статинами происходит как за счет снижения уровня ЛПНП, так и за счет ЛПНП-независимого противовоспалительного эффекта. Эти совпадающие результаты интервенционных исследований в области первичной и вторичной профилактики подтверждают практическую клиническую значимость воспаления при атеросклерозе.
Заключение
Согласно проведенному обзору в патофизиологии атеросклероза участвуют многочисленные воспалительные механизмы. Экспериментальные исследования на мышах и клинические исследования на людях показывают, что воспаление управляет всеми фазами атеросклероза, включая инициацию, прогрессирование и тромботические осложнения поражения. Воспаление обеспечивает общую связь между многими факторами риска развития атеросклероза и изменением биологии артерий. Модификация этих факторов риска может принести клиническую пользу за счет уменьшения воспаления и его последствий. Появляющиеся данные клинических испытаний подтверждают использование воспалительного статуса в качестве руководства к терапии, которая может уменьшить сердечно-сосудистые события у внешне здоровых людей, которые в противном случае избегали бы обнаружения как стоящие, чтобы извлечь выгоду из лечения. Концепция воспаления при атеросклерозе появилась из области теории и лабораторных исследований и в ближайшее время может стать полезным инструментом в клинике для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
воспаление атеросклероз биология артерия сердечный сосудистый
Список литературы
1. Libby P. Atherosclerosis: the new view // Scientific American. 2002. V. 286. №5. P. 46-55.
2. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Александров А.Г., Мазаев А.Ю., Григорьева Е.В., Нурбалтаева Д.А. Роль пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 в развитии атеросклероза // Бюллетень науки и практики. 2019. Т 5. №5. С. 112-120.
3. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Григорьева Е.В., Нурбалтаева Д.А., Дупляков Д.В. Клинико-диагностическая ценность кардиомаркеров в биологических жидкостях человека // Кардиология. 2019. №59 (11). С. 66-75.
4. Chaulin A.M., Duplyakov D.V. MicroRNAs in Atrial Fibrillation: Pathophysiological Aspects and Potential Biomarkers // International Journal of Biomedicine. 2020. V. 10. №3. P. 198205.
5. Чаулин А.М., Григорьева Ю.В., Дупляков Д.В. Коморбидность хронической обструктивной болезни легких и сердечно-сосудистых заболеваний: общие факторы, патофизиологические механизмы и клиническое значение // Клиническая практика. 2020. Т 11. №1. C. 112-121.
6. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. Повышение кардиальных тропонинов, не ассоциированное с острым коронарным синдромом. Ч. 1 // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7. №2. С. 13-23.
7. Чаулин А.М., Григорьева Ю.В., Дупляков Д.В. Современные представления о патофизиологии атеросклероза. Часть 1. Роль нарушения обмена липидов и эндотелиальной дисфункции (обзор литературы) // Медицина в Кузбассе. 2020. №2. С. 34-41.
8. Чаулин А. М. Участие пропротеинконвертазы субтилизин кексин типа 9 в патогенезе атеросклероза // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2020. №1 (53). C. 111-128.