Материал: Kurs_Lektsiy_po_Biologii (1)

Общая частота полисомии по Х- или Y-хромосомам среди новорожденных составляет 1,5:1000 - 2:1000. В основном это полисомии: ХХХ, ХХY и ХYY. Наиболее распространенным вариантом Х-полисомии является трисомия-Х (47, ХХХ). Среди новорожденных девочек частота синдрома составляет 1:1000. Чаще всего такие индивиды выявляются случайно при обследовании. Это объясняется тем, что в клетках две Х-хромосомы гетерохроматизированы (два тельца полового хроматина) и лишь одна, как у нормальной женщины, функционирует. У большинства женщин с кариотипом 47, ХХХ нормальный физический и умственный статус, нормальная плодовитость, не отмечается отклонений в половом развитии. Интеллектуальное развитие нормальное или на нижней границе нормы. С увеличением числа дополнительных Х-хромосом без Y-хромосомы в хромосомном наборе частота и степень отклонений от нормы нарастает. У женщин с тетра- и пентасомией описаны отклонения в умственном развитии, аномалии скелета, зубов, половых органов. Однако женщины даже с тетрасомией по Х-хромосоме имеют потомство.

Случаи полисомии по половым хромосомам, при которых имеется не менее двух Х-хромосом и не менее одной Y-хромосомы объединены под названием синдром Клайнфельтера. Наиболее часто встречается синдром Клайнфельтера с набором 47, XXY. Этот синдром встречается с частотой 1:700 новорожденных мальчиков. Варианты полисомии с большим числом Х- и Y-хромосом встречаются редко. Присутствие Y-хромосомы определяет формирование мужского пола. До периода полового созревания мальчики с синдромом Клайнфельтера развиваются почти нормально, отмечается лишь небольшое отставание в психическом развитии. Генетический дисбаланс в связи с добавочной Х-хромосомой проявляется клинически в период полового созревания в виде недоразвития семенников и вторичных мужских половых признаков. У таких мужчин отмечается высокий рост, женский тип телосложения, гинекомастия, слабое оволосение лица, яички уменьшены и такие мужчины бесплодны.

Иная картина имеет место, когда в хромосомном наборе при единственной Х-хромосоме содержится более одной Y-хромосомы. Среди таких случаев в основном встречается синдром Y-дисомии (47, XYY). Его частота среди новорожденных мальчиков составляет около 1:1000. Большинство лиц с этим синдромом обнаруживаются случайно, поскольку фенотипически эти мужчины с нормальным физическим и умственным развитием. Заметных отклонений ни в половом развитии, ни в гормональном статусе, ни в плодовитости у большинства XYY-индивидов нет. Не исключены некоторые особенности поведения таких лиц. При соответствующих условиях они склонны к агрессивным и даже криминальным поступкам.

Полные моносомии по аутосомам у человека, по-видимому, нежизнеспособны уже на стадии гамет и зиготы по всем аутосомам, поскольку даже в материале спонтанных абортов описания таких анеуплоидий редки и известны лишь по отношению к некоторым аутосомам. Трисомии в материале спонтанных абортов встречаются по всем аутосомам исключая хромосому 1, но с разной частотой. В постнатальном периоде с сохранением жизни хотя бы в течение короткого времени совместимы полные трисомии по некоторым аутосомам: 8, 9, 13, 18, 21. Но полные трисомии по 8 и 9, как правило, летальны. Практически все такие зачатия заканчиваются внутриутробной гибелью носителя лишней хромосомы 8 и 9, в силу выраженного физического внутриутробного недоразвития. По аутосомам 8 и 9 часты случаи мозаицизма с наличием клона нормальных клеток, что, несомненно, уменьшает летальный эффект дисбаланса генетического материала. Рождаются дети с полной трисомией по хромасомам 13, 18 и 21.

Трисомия 13. (синдром Патау). Частота синдрома Патау среди новорожденных равна 1:7000 - 1:14000. Соотношение полов при синдроме Патау близко 1:1. Трисомия 13, как правило, следствие нерасхождения хромосом в мейозе у одного из родителей (главным образом у матери). Встречаются и мозаичные формы (нерасхождение на ранних стадиях дробления). Для синдрома Патау характерны множественные пороки развития внутренних и наружных органов. Типичный признак синдрома Патау - расщелины верхней губы и неба. Со стороны внутренних органов: дефекты перегородок сердца, кисты почек, аномалии внутренних половых органов, дефекты поджелудочной железы, пороки развития головного мозга. В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирает в первые недели и месяцы (95% - до 1года).

Трисомия 18 (синдром Эдвардса). Частота синдрома Эдвардса составляет 1:6000 - 1:8000 новорожденных. Соотношение мальчиков и девочек равно 1:3. Причины преобладания больных девочек пока неясны. Трисомия 18 - следствие нерасхождения хромосом в мейозе у одного из родителей. Встречаются и мозаичные формы (нерасхождение на ранних стадиях дробления зиготы). Для синдрома Эдвардса характерны множественные врожденные пороки развития лицевой части черепа, сердца, костной системы, половых органов. Дети с синдромом Эдвардса умирают в раннем возрасте (90% - до 1года).

Трисомия 21 (синдром Дауна). Синдром Дауна наиболее изученное наследственное заболевание человека. Частота синдрома Дауна среди новорожденных равна 1:700 - 1:800. Соотношение мальчиков и девочек среди новорожденных с синдромом Дауна составляет 1:1. Основную долю (95-96%) составляют случаи простой полной трисомии 21, как следствие нерасхождения хромосом 21-й пары в анафазе первого или второго деления мейоза. В результате образуются женские или мужские гаметы с лишней хромосомой 21. При этом материнский вклад нерасхождения составляет 80%, а отцовский - 20%, причины такой разницы неясны. С возрастом матери вероятность рождения детей с синдромом Дауна возрастает. Около 2% детей с синдромом Дауна имеют мозаичные формы (47+21/46) (нерасхождение 21 пары хромосом на разных стадиях дробления зиготы). Примерно 4-5 % больных с синдромом Дауна имеют транслокационную форму трисомии по типу робертсоновских транслокаций (см. раздел хромосомные мутации). Для синдрома Дауна характерны врожденные пороки развития. Многие аномалии развития заметны при рождении, в последующем они проявляются более четко. Дети с синдромом Дауна схожи по внешним признакам между собой. Их характеризует низкий рост, монголоидный (косой) разрез глаз, круглое уплощенное лицо, короткий с плоской переносицей нос, крупный (обычно высунутый) язык, деформированные ушные раковины. Для синдрома Дауна характерна задержка психического, психомоторного и умственного развития (врожденное слабоумие). Часто встречаются пороки сердца и других внутренних органов. Врожденные пороки внутренних органов часто приводят к летальному исходу в первые 5 лет, лишь немногие с синдромом Дауна доживают до 50-ти лет.

Врожденные наследственные болезни, в основе которых лежат хромосомные и геномные мутации, получили название хромосомные болезни. Эти два разных типа мутаций для краткости объединяют общим термином «хромосомные аномалии». Практически все хромосомные аномалии (кроме сбалансированных) ведут к врожденным порокам развития. Частота хромосомных аномалий составляет 6% среди перинатально погибших плодов. При этом летальные эффекты сочетаются с врожденными пороками развития. Примерно 46% спонтанных абортов у женщин связаны с хромосомными аномалиями. На 1000 новорожденных младенцев 3-4 имеют хромосомные болезни.

Лекция 14

Человек как специфический объект генетического анализа. Методы изучения наследственности человека. Пренатальная диагностика наследственных болезней.

Развитие современной медицины характеризуется все более возрастающим изучением человека как генетического объекта, что связано с рядом причин. Во-первых, по мере накопления знаний о закономерностях индивидуального развития организма человека стало ясным, что процессы развития представляют реализацию генетической программы, унаследованной от родителей через половые клетки. Во-вторых, существует большое число генетически обусловленных заболеваний человека, которые касаются всех органов, систем и функций организма. Наследственные заболевания составляют все большую долю в общей патологии человека. В-третьих, имеет существенное значение наследственная предрасположенность в возникновении многих болезней человека, которые прямо не детерминированы наследственностью. В связи со сказанным очевидно возрастающее значение генетики для медицины.

В то же время человек оказался весьма трудным объектом с точки зрения изучения его генетики. Многие методы классической генетики для изучения человека оказались не применимы. Например, у человека нельзя использовать гибридологический метод. Вступление в брак мужчин и женщин совершенно случайное явление, подбирать родительские пары нельзя. У людей низкая плодовитость и медленная сменяемость поколений, что затрудняет наблюдение и использование статистического метода для расчета наследования признака в поколениях. Трудности связаны с большим генетическим разнообразием человека, что обусловлено большим числом хромосом в кариотипе и большим числом генов. Наконец, на людях нельзя ставить эксперименты.

С другой стороны, человек как биологическое существо подчиняется тем же законам наследственности, что и другие организмы. Более того, моногенно обусловленные нормальные признаки и патологические состояния наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. Несмотря на особенности человека как генетического объекта в настоящее время разработан целый спектр методов, позволяющих изучать проявления генетики человека в соответствующий фенотип. Основными методами при изучении генетики человека являются:

- генеалогический;

- близнецовый;

- цитогенетические;

- молекулярно-цитогенетические;

- биохимические;

- молекулярно-генетические;

- метод генетики соматических клеток;

- дерматоглифический;

- популяционно-статистический.

Генеалогический метод

Наиболее универсальным методом исследования наследственности человека является генеалогический метод. Этот метод широко используется в медицинской генетике. Он применяется для решения теоретических и практических задач:

- установления наследственного характера признака;

- для определения типа наследования и пенетрантности изучаемого гена;

- при анализе сцепления генов и картировании хромосом;

- при изучении интенсивности мутационного процесса;

- при расшифровке механизмов взаимодействия генов;

- при медико-генетическом консультировании.

Генеалогический метод – это метод родословных, который предусматривает прослеживание признака в семье или роду с указанием типа родоственных связей между членами родословной. Сбор сведений о семье начинается с пробанда. Пробанд – это лицо, которое первым попало в поле зрения исследователя (врача). Это может быть носитель изучаемого признака или больной человек; но не обязательно. Дети одной родительской пары называются сибсами (братья и сестры). Братья и сестры от другого брака одного из родителей – полусибсы. Обычно родословная собирается по одному или по нескольким признакам. Составление родословной сопровождают краткой записью о каждом члене родословной с точной характеристикой его родства по отношению к пробанду (легенда родословной). Для наглядности родословную изображают графически, используя соответствующие стандартные символы (рис. 1 )

Рис. 1. Символы, используемые при составлении родословных

1 – лицо мужского пола; 2 – лицо женского пола; 3 – пол неизвестен; 4 – брак; 5 – кровнородственный брак; 6 – сибсы; 7 – монозиготные близнецы; 8 – дизиготные близнецы; 9 – выкидыш; 10 – аборт; 11 – мертворождённый; 12 – бездетный брак; 13 – гетерозиготная носительница мутантного гена; 14 – умершие; 15 – пробанд.

Поколения в родословной обозначают римскими цифрами сверху вниз. Обычно цифры ставят слева от родословной. Арабскими цифрами нумеруют потомство одного поколения слева направо последовательно. Братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождения. Таким образом, каждый член родословной имеет свой шифр, например, II-2, III-8.

Первая задача при анализе родословной – установление наследственного характера признака. Если в родословной один и тот же признак повторяется несколько раз, то надо думать о его наследственной природе. Однако при этом надо исключить возможность фенокопии. Например, если на женщину во время всех беременностей действовал патогенный фактор, то у такой женщины могут родиться несколько детей с одинаковыми врожденными пороками. После установления наследственного характера признака устанавливается тип наследования. Выделяют пять типов наследования признаков:

- аутосомно-доминантный;

- аутосомно-рецессивный;

- Х-сцепленный доминантный;

- Х-сцепленный рецессивный;

- Y-сцепленный.

Аутосомно-доминантный тип наследования. Этот тип наследования характеризуется:

- признак проявляется в каждом поколении (передача признака по вертикали);

- признак проявляется в одинаковой степени у мужского и женского пола;

- один из родителей ребенка, имеющего признак, как правило имеет такой же признак;

- мутантный ген проявляется в гетерозиготном состоянии;

- признак проявляется у ½ потомства пораженного гетерозиготного родителя (рис. 2).

Рис. 2. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования

Аутосомно-рецессивный тип наследования. Для этого типа наследования характерно:

- признак проявляется по горизонтали, не в каждом поколении;

- признак проявляется в одинаковой степени у мужского и женского пола;

- мутантный ген проявляется только в гомозиготном состоянии;

- вероятность проявления признака у гетерозиготных родителей равна ¼;

- вероятность проявления признака возрастает при кровном родстве (рис. 3).

Рис. 3. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования

Х-сцепленный доминантный тип наследования. Этот тип наследования характеризуется:

- признак проявляется у мужчин и женщин;

- признак проявляется по горизонтали и вертикали;

- отец передает свой признак дочерям (100%);

- признак никогда не передается от отца к сыну;

- один из родителей ребенка, имеющего признак, имеет этот признак (рис. 4).

Рис. 4. Родословная с Х-сцепленным доминантным типом наследования

Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Признаки Х-сцепленного типа наследования:

- преимущественно признак имеют лица мужского пола;

- признак передается от матери-носительницы сыновьям;

- отсутствует передача признака от отца к сыну;

- женщина-носительница передает ген в 50% случаев сыновьям (они имеют признак) и в 50% дочерям (они носительницы) (рис. 5).

Рис. 5. Родословная с Х-сцепленным рецессивным типом наследования

Y-сцепленный тип наследования (голандрический тип). Признаки, гены которых локализованы в Y-хромосоме, передаются от отца всем мальчикам (рис. 6).

Рис. 6. Родословная с Y-сцепленным типом наследования

Близнецовый метод

Близнецовый метод заключается в изучении закономерностей наследования признаков у близнецов. Причины и условия возникновения многоплодной беременности окончательно не выявлены. Можно говорить о наследственной предрасположенности к данному явлению, которая передается со стороны матери. Близнецы бывают монозиготными (однояйцевыми) и дизиготными (двуяйцевыми). Дизиготные близнецы рождаются в результате одновременного созревания, оплодотворения и развития двух и более яйцеклеток. По генотипу и наследственным свойствам дизиготные близнецы сходны не более, чем братья и сестры, родившиеся в разное время. В противоположность этому монозиготные близнецы развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки, которая при первом делении зиготы дает начало развитию двух самостоятельных индивидов. Поэтому их генотипы идентичны, они всегда одного пола и если у них возникает различие признаков, то оно целиком связано с влиянием факторов внешней среды.

Трудности близнецового метода связаны, во-первых, с относительно низкой частотой рождения близнецов в популяции (1:86-1:88), что осложняет подбор достаточного количества пар с данным признаком; во-вторых, с идентификацией монозиготности близнецов, что имеет большое значение для получения достоверных выводов. При анализе близнецов сначала необходимо определить их зиготность. Определение зиготности проводят путем сравнения у близнецов внешних признаков (форма носа, губ, ушей, ногтей; пальцевые узоры; пигментация волос, глаз, кожи), по наследованию групповой принадлежности крови по разным системам (АВО, Rh-фактору и др.), по иммунологическим показателям.

Близнецовость – удобный естественный эксперимент, позволяющий оценить роль эндогенного (генетического) и экзогенного (средового) факторов в детерминации нормальных и патологических признаков у человека, в том числе выяснить удельный вес наследственного фактора в возникновении многих заболеваний. Этот метод позволяет выявить наследственный характер признака, определить пенетрантность аллеля, оценить эффективность действия на организм некоторых внешних факторов (лекарстьвенных препаратов, обучения, воспитания). В процессе обследования близнецов учитывается совпадение (конкордантность) и различия (дискордантность) по ряду нормальных и патологических признаков. Если какой-то признак встречается у обоих близнецов данной пары, то такую пару называют конкордантной по данному признаку. Если признак встречается у одного из пары - дискордантная пара. Высокая степень конкордантности признака свидетельствует о его наследственной обусловленности.

При использовании близнецового метода проводят сравнение трех групп близнецов: двуяйцевых в одинаковых условиях жизни, однояйцевых близнецов в одинаковых условиях и однояйцевых близнецов в разных условиях среды. Монозиготные близнецы, развивающиеся из одной оплодотворенной яйцеклетки, генетически идентичны, так как имеют 100% общих генов. Поэтому среди монозиготных близнецов наблюдается высокий процент конкордантных пар, у которых признаки развиваются у обоих близнецов. Сравнение монозиготных близнецов, воспитывающихся в разных условиях постэмбрионального периода, позволяет выявить признаки, в формировании которых существенная роль принадлежит факторам среды. По этим признакам между близнецами наблюдается дискордантность, т.е. различия. Напротив, сохранение сходства между монозиготными близнецами, несмотря на различия условий их существования, свидетельствует о наследственной обусловленности признака.