При медленно прогрессирующем течении заболевания, например при вторично прогрессирующем течении, назначение сильных иммуносупрессоров нецелесообразно. В этих случаях более обосновано использование метаболических препаратов, комплексного симптоматического и реабилитационного лечения. Положительный эффект иногда дают повторные курсы препаратов АКТТ (при хорошей переносимости), не вызывающие истощения коры надпочечников и других отсроченных побочных эффектов. При первично и вторично прогрессирующем течении РС тоже возможны повторные курсы синактена‑депо по 15–20 инъекций. При злокачественных, неуклонно прогрессирующих вариантах течения РС используются сильные иммуносупрессоры. Среди препаратов цитостатического и антипролиферативного действия наиболее активно при РС исследовались азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин А, кладрибин, метотрексат, а также общее облучение лимфоцитов. Как правило, эти препараты назначают при злокачественном, неуклонно прогрессирующем течении РС и неэффективности повторных курсов кортикостероидов. В ряде стран в некоторых случаях при неуклонно прогрессирующем РС используют азатиоприн (в дозе от 1,5 до 3 мг/кг массы тела с возможным увеличением дозы на 25 мг каждый месяц, курс прекращают при снижении количества лейкоцитов в крови до 4 х 10^9/л), реже циклофосфамид. Среди побочных эффектов наиболее частыми и тяжелыми являются подавление функции костного мозга с лейкопенией и анемией, нарушения функций печени и желудочно‑кишечного тракта. Меньше побочных эффектов дает циклоспорин А, оказывающий избирательное действие только на активированные клетки, несущие рецепторы к интерлейкину‑2 (ИЛ2). Назначение этого препарата должно проводиться строго индивидуально и в крайне тяжелых случаях с быстрым нарастанием неврологического дефицита. Наиболее удобной и наименее токсичной формой является препарат сандиммун, принимаемый внутрь по 3,5 мг на 1 кг массы тела 2 нед, затем по 5 мг/кг еще 30 дней. Возможны поддерживающие курсы. Побочные эффекты сандиммуна связаны с нефротоксичностью больших доз препарата, что наблюдается крайне редко.
При наличии вторичного иммунодефицита в подострой стадии выхода из обострения могут быть эффективны иммуномодуляторы с преимущественно хелперным действием, из них наиболее известны препараты тимуса (Т‑активин, тималин, тимопентин и др.). Т‑активин назначают по 1 мл подкожно 5 дней подряд 1 раз в день, затем после 7‑дневного перерыва подряд 2 инъекции подкожно по 1 мл в день.
После получения данных о пониженной продукции при РС интерферонов, осуществляющих первые защитные реакции против вирусов, начались многочисленные испытания интерферонов и их индукторов. Достоверным научным фактом являются данные о том, что введение гамма‑интерферона в чистом виде и в составе неочищенных препаратов интерферона приводит к активизации РС, чаще в виде обострения. Это происходит из‑за усиления антигенпредставляющей активности макрофагов, общей активации иммунитета. Альфа– и бета‑интерфероны по своим иммуномодулирующим свойствам являются антагонистами гамма‑интерферона. Эти интерфероны оказывают преимущественно противовирусное воздействие, снижают продукцию активационных цитокинов и активность антигенпредставляющих клеток. Недавно закончено несколько исследований бета‑интерферонов: бета‑интерферона‑1b (бетаферон) и бета‑интерферона‑1а (ребиф и авонекс) с использованием плацебо и двойного слепого метода. Эти испытания показали, что по сравнению с группой больных, получавших плацебо, на фоне длительного постоянного приема бета‑интерферонов уменьшается число обострений заболевания (на 30 %), образуется меньше новых очагов демиелинизации (по данным МРТ‑исследования). Эффективность бета‑интерферона отмечена при ремиттирующей форме РС в стадии нетяжелого поражения, имеются предварительные данные об его эффективности и при вторично прогрессирующем течении заболевания. Широкое использование этих препаратов осложняется их высокой стоимостью, наличием небольших побочных эффектов в виде местных реакций на внутрикожное введение, лихорадки, депрессии (в большей степени у бета‑интерферона‑1b). Выраженность системных побочных эффектов уменьшается при одновременном применении пентоксифиллина (1600 мг в день) или парацетамола (600–1000 мг в день). В последнее время проводятся исследования по уточнению показаний и схемы введения, снижению стоимости курса. Следует подчеркнуть, что курсы бета‑интерферона носят преимущественно профилактический характер, т.е. не восстанавливают функции, нарушенные в результате предшествующих обострений заболевания. Поэтому наиболее эффективен препарат в ранних стадиях РС, при нетяжелом поражении ЦНС. На фоне курса бета‑интерферона возможны обострения РС, при которых также назначаются кортикостероиды или препараты АКТГ. Оптимальная длительность курса лечения бета‑интерфероном пока неясна. Курс лечения должен быть прекращен при наличии выраженных побочных эффектов или при неэффективности лечения у данного конкретного больного (при наличии трех обострений РС на протяжении года или быстром прогрессировании заболевания). Испытания альфа‑интерферона также дали первые обнадеживающие результаты, но этот препарат имеет большое количество как местных, так и общих побочных эффектов.
Закончены клинические испытания копаксона (Коп‑1, кополимер‑1) при ремиттирующих формах РС. Копаксон – синтетический полимер из четырех аминокислот: L‑аланина, L‑глутамина, L‑лизина и L‑тирозина. Его образование происходит при случайной полимеризации, молекулярная масса колеблется от 14 до 23 кДа. Предполагается, что пептиды, сходные по структуре с основным белком миелина, вызывают индукцию толерантности, снижение продукции активационных цитокинов. Проведение длительного курса копаксона также приводит к уменьшению частоты обострений РС. Проводятся исследования по использованию других пептидов и аминокислот, антиоксидантных средств.
В настоящее время проводятся клинические испытания метода индукции толерантности к различным антигенам миелина путем приема других пептидных аналогов. Перспективны исследования по направленному модулированию продукции цитокинов, введение больших доз иммуноглобулина внутривенно, методы селективной иммунокоррекции. Особую группу составляют препараты пептидной природы, обладающие отчетливым регуляторным влиянием как на иммунную, так и на нервную систему, т.е. влияющие на состояние «нейроиммунной сети». Разработан селективный подход к стадийному лечению РС на основе и под контролем данных клинико‑иммунологических исследований.
Симптоматическая терапия. Этому разделу терапии РС в настоящее время уделяется все большее внимание, особенно при стабилизации заболевания. Симптоматическая терапия проводится в тесной связи с медико‑социальной реабилитацией больных и во многих случаях имеет большое влияние на состояние больного РС и на течение заболевания. Важным аспектом симптоматической терапии РС является снижение патологического мышечного тонуса. Для этого назначают миорелаксанты (сирдалуд, баклофен, мидокалм), препараты бензодиазепинового ряда (диазепам, вигабатрин, дантролен), иглорефлексотерапию, точечный массаж, применяют методы физической релаксации. Доза препаратов подбирается индивидуально, причем постепенно увеличивается с малой до оптимальной, при которой имеется снижение спастичности, но слабость в конечностях не нарастает. Новый сильнодействующий метод – инъекции ботулин‑токсина, блокирующего синаптическую передачу в периферических нервах. Этот метод дорогостоящий, требует осторожности и специальных навыков, но является наиболее сильным средством, эффективным даже при развитии спастических контрактур.
В некоторых случаях при умеренном повышении мышечного тонуса, особенно при спинальных формах РС, эффективны сеансы гипербарической оксигенации (ГБО). В ряде случаев курсы ГБО способствуют уменьшению выраженности нарушений функций тазовых органов. Нарушения функций тазовых органов, включая нарушения половой функции, можно также корректировать с помощью магнитостимуляции. При гиперрефлексии детрузора используют антихолинергические препараты, трициклические антидепрессанты. Большую проблему для больных с нижним парапарезом представляют частые императивные позывы и недержание мочи в дневное и ночное время. В этих случаях препаратом выбора является десмопрессин (аналог вазопрессина), эффективно снижающий продукцию мочи в дозе 20 мкг. Важным моментом в лечении расстройств функций тазовых органов является профилактика уроинфекций. В некоторых случаях для полного освобождения пузыря необходима периодическая катетеризация, так как любые нарушения пассажа мочи стимулируют развитие инфекционных заболеваний. Назначаются уросептики: 5‑НОК или производные нитрофурана (фуразолидон, фуразолин, фурадонин). Для коррекции дисфункции вегетативной нервной системы назначают вегетотропные средства, при головокружениях – бетасерк или стугерон, по показаниям – психотропные препараты. Серьезной проблемой является лечение при нарушениях координации и интенционном треморе. Выраженность этих нарушений можно уменьшить, назначая курсы витамина В6, бета‑адреноблокаторов в сочетании с трициклическими антидепрессантами. Для купирования выраженного тремора, достигающего степени гиперкинезов, можно использовать карбамазепин (финлепсин, тегретол) с постепенным увеличением дозы от 0,1 до 1,2 г. В некоторых случаях при умеренных проявлениях атаксии эффективны аминокислоты, в частности глицин. К симптоматическим средствам следует отнести метаболическую терапию, способствующую регенерации пораженной ткани и поддержанию баланса в иммунорегуляции. Курсы метаболической терапии проводятся больным РС один раз в 4–6 мес (церебролизин, эссенциале, глицин, ноотропил, церебрил, энцефабол, витамины группы В, витамины Е и С, метионин, глутаминовая кислота). Показаны ЛФК, массаж (при низком мышечном тонусе). У тяжелых больных с гипотрофиями возможно проведение курсов лечения анаболическими стероидами, например ретаболилом.
Профилактика и прогноз. Больные РС должны избегать инфекций, интоксикаций, переутомления. При появлении признаков общей инфекции необходимы соблюдение постельного режима, назначение антибактериальных препаратов, десенсибилизирующих средств. Целесообразно ограничение тепловых процедур, противопоказана гиперинсоляция. При РС рекомендуется сохранять максимальную активность во всех областях жизнедеятельности, если эта активность соответствует возможностям больного и исключает частые переутомления. Больной РС должен как можно активнее участвовать в жизни общества, а изоляция неблагоприятно влияет на течение заболевания, особенно на частоту его осложнений. Именно такие изменения в методах ведения больных, нейрореабилитация в сочетании с современными методами патогенетического и симптоматического лечения изменили клиническую картину заболевания, и у многих больных отмечается благоприятная форма течения заболевания с длительными ремиссиями.
Этиология. Предполагается, что спонгиоформные энцефалопатии (син.: медленные прионные инфекции, болезнь Крейтцфельдта–Якоба и куру) вызываются белковоподобной частицей – прионом. Эти частицы имеют молекулярный вес 60–100 кДа. Куру эндемична для островов Папуа Новой Гвинеи и в настоящее время встречается крайне редко. Болезнь Крейтцфельдта–Якоба описана в 1921 г. и в настоящее время нередко встречается во всех странах Европы и Северной Америки. Наиболее вероятный путь распространения – при употреблении в пищу инфицированных мясных продуктов. В то же время описаны семейные случаи болезни, что указывает на возможную наследственную предрасположенность.
Патоморфология. Для этих заболеваний характерно развитие так называемого губчатого (спонгиоформного) перерождения различных отделов мозга, преимущественно лобных и височных долей. В этих областях развивается практически полная дегенерация нервных клеток и волокон, на месте которых распространяется реактивный глиоз. Такие же изменения выявляются в подкорковых узлах и верхних отделах ствола мозга. Патогенетические механизмы такого поражения мозга пока точно неизвестны.
Клинические проявления. Заболевание может начинаться в любом возрасте, но чаще после 50 лет. Типичными проявлениями является быстро прогрессирующая деменция и эпилептические припадки чаще по типу миоклоний. К этим симптомам могут присоединяться различные двигательные и чувствительные нарушения. Выделяют несколько форм в зависимости от преобладания симптомов поражения того или другого отдела мозга – амиотрофический вариант, церебеллярный вариант, миоклонический вариант, офтальмоплегический вариант, с преобладанием симптомов поражения лобных долей и зрительного нерва. Типичны периодические остроконечные комплексы на ЭЭГ.
Прогноз. Лечение симптоматическое. Во всех случаях через некоторое время наступает летальный исход вследствие развития бронхопневмонии и кахексии.
В лечении первичных и вторичных энцефалитов, особенно бактериальной природы, в последнее время достигнут существенный прогресс. Более трудна тактика при вирусных энцефалитах, а симптоматическое лечение при медленных инфекциях способствует только незначительному удлинению жизни больных. Лечение энцефалитов включает патогенетическую и этиотропную терапию, симптоматические средства, а также восстановительные мероприятия.
Патогенетическая терапия. Основные направления патогенетического лечения энцефалитов:
1) дегидратация и борьба с отеком и набуханием мозга (10–20 % раствор маннитола по 1–1,5 г на 1 кг массы тела внутривенно; фуросемид в дозе 20–40 мг внутривенно или внутримышечно, 30 % раствор глицерола по 1–1,5 г на 1 кг массы тела внутрь, диакарб, бринальдикс);
2) десенсибилизация (тавегил, супрастин. диазолин, димедрол);
3) гормональная терапия (АКТГ, преднизолон в дозе 1–2 мг на 1 кг массы тела в сутки, дексаметазон – 16 мг в сутки по 4 мг через 6 ч внутривенно или внутримышечно), оказывающая противовоспалительное, десенсибилизирующее, дегидратирующее действие;
4) улучшение микроциркуляции (внутривенное капельное введение полиглюкина, реополиглюкина, реомакродекса);
5) поддержание гомеостаза и водно‑электролитного баланса (парентеральное и энтеральное питание, хлорид калия, глюкоза, полиглюкин, 200 мл 4 % раствора гидрокарбоната натрия);
6) устранение сердечно‑сосудистых расстройств (камфора, сульфокамфокаин, сердечные гликозиды; поляризующая смесь, вазопрессорные препараты, глюкокортикоидные гормоны);
7) нормализация дыхания (поддержание проходимости дыхательных путей, оксигенотерапия, гипербарическая оксигенация, при бульбарных нарушениях – интубация или трахеостомия, ИВЛ);
8) восстановление метаболизма мозга (витамины С, группы В, О, и Р; гаммалон, аминалон, ноотропил, пирацетам, церебролизин);
9) противовоспалительная терапия (салицилаты, бутадион, ибупрофен).
Этиотропная терапия. В последние годы разработан ряд препаратов, блокирующих размножение вируса в зараженной клетке, что повысило возможности этиотропного лечения вирусных энцефалитов. При герпетических энцефалитах хороший клинический эффект имеет раннее назначение ацикловира (10–12,5 мг/кг внутривенно каждые 8 ч) в сочетании с большим количеством жидкости. При цитомегаловирусной инфекции эффективен ганцикловир (5 мг/кг внутривенно в течение часа каждые 12 ч). Применяют нуклеазы, задерживающие размножение вируса. Используют РНКазу внутримышечно на изотоническом растворе хлорида натрия по 30 мг 5–6 раз в день, на курс 800–1000 мг препарата. Первую инъекцию проводят по методу Безредки. Антивирусное действие (в частности, на вирус герпеса) оказывает препарат цитозин‑арабиноза, который вводят внутривенно в течение 4–5 дней из расчета 2–3 мг на 1 кг массы тела в сутки. Показаны препараты, стимулирующие выработку интерферона (продигиозан). Человеческий лейкоцитарный интерферон является одним из основных средств противовирусной защиты. Интерферон можно применять не только для лечения, но и с целью профилактики в период эпидемических вспышек. В качестве специфической серотерапии клещевого, комариного и других энцефалитов назначают гипериммунную сыворотку людей, перенесших эти заболевания. Применяют также специфические гамма‑глобулины. При нейроборрелиозе и нейробруцеллезе используются специфические препараты.
Симптоматическая терапия. Антиконвульсантная. Для купирования эпилептического статуса применяют седуксен в дозе 5–10 мг внутривенно (в растворе глюкозы), 1–2 % раствор гексенала, 1 % раствор тиопентала натрия внутривенно, ингаляционный наркоз, фенобарбитал, смесь Серейского, гексамидин.
Антипиретическая. Для понижения температуры используют литические смеси, 2 мл 50 % раствора анальгина, дроперидол, местную гипотермию.
Терапия делириозного синдрома. Применяют литические смеси, аминазин, лроперидол. Целесообразно назначать сульфат магния, диакарб. Для нормализации сознания применяют биостимуляторы, метаболические препараты, для нормализации психики – транквилизаторы, антидепрессанты.
Нормализация сна. Применяют барбитураты (люминал, барбитал‑натрий. нембутал), производные бензодиазепина (эуноктин, радедорм, могадон), ноксирон.
Восстановительное лечение. При паркинсонизме применяют холинолитики (скополамин, белласпон, беллоид и другие естественные холинолитики; циклодол и другие синтетические холинолитики); антигистаминные препараты (динезин), препараты леводопы, миорелаксанты (милокалм), препараты, воздействующие на метаболизм мозга; стереотаксические операции показаны при нарастании ригидности и безуспешной лекарственной терапии.
При гиперкинезах назначают метаболические препараты, адреноблокаторы, нейролептики (галоперидол, аминазин), транквилизаторы; стереотаксические операции показаны при тяжелых гиперкинезах, не поддающихся медикаментозной терапии.
При кожевниковской эпилепсии применяют препараты, улучшающие метаболизм мозга, антиконвульсанты (люминал, тегретол, смесь Серейского), транквилизаторы (элениум, мепробамат, триоксазин, гиндарин, мебикар), нейролептики (аминазин); при прогрессирующих формах возможно оперативное лечение.
При парезах назначают препараты, улучшающие метаболизм мозга и мышечной ткани (АТФ, кокарбоксилаза, церебролизин, глутаминовая кислота, витамины группы В, витамин Е), анаболические гормоны, препараты, улучшающие нервно‑мышечную проводимость (дибазол, галантамин, прозерин, оксазил). Большое значение в восстановлении двигательных функций имеют ЛФК и массаж, физиотерапия.
Трудоспособность. В острой стадии энцефалита больные обычно временно нетрудоспособны и нуждаются в лечении. Средняя продолжительность одного случая временной нетрудоспособности (больничный лист) зависит от тяжести состояния больного, течения процесса и может колебаться от 1 до 3–4 мес. При регрессировании болезненных явлений и хорошем общем состоянии больные могут вернуться к работе по специальности.
Необходимо учитывать, что после острой стадии энцефалита могут оставаться стойкие нарушения функций: вестибулярные, вегетативные, психосенсорные и др. У большинства больных эти расстройства бывают нерезко выраженными и существенно не отражаются на трудоспособности. Направлять на медико‑социальную экспертизу лиц, перенесших энцефалит, следует только в тех случаях, когда, несмотря на проведенные лечебные мероприятия, остаются стойко выраженные расстройства функций, приводящие к значительному снижению трудоспособности либо полной постоянной или длительной потере трудоспособности.
Реабилитация. Применяют лекарственные средства, физиотерапию, ЛФК, массаж, санаторно‑курортное лечение, при необходимости хирургическое вмешательство, проводят рациональное трудоустройство.