Ахалазия кардии: современные представления об этиологии, патогенезе, клинической картине и диагностике
Ю.В. Евсютина, О.А. Сторонова, А.С. Трухманов, В.Т. Ивашкин
Кафедра пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
Цель обзора. Представить современные данные об этиологии, патогенезе, клинической картине и диагностике ахалазии кардии.
Основные положения. Ахалазия кардии представляет собой первичное двигательное заболевание пищевода, при котором происходит поражение межмышечных сплетений.
Основными симптомами ахалазии являются: дисфагия, регургитация, боль в грудной клетке и похудание. «Золотым стандартом» диагностики является манометрия пищевода, которая позволяет оценить давление покоя и расслабления нижнего пищеводного сфинктера и перистальтическую активность дистального отдела пищевода.
В качестве возможных этиологических факторов рассматриваются генетическая, аутоиммунная и инфекционная теории.
Заключение. На настоящий момент патогенез, клиническая картина и методы диагностики ахалазии кардии изучены достаточно подробно, однако этиология заболевания, несмотря на многовековую историю вопроса, остается неизвестной. Большого внимания заслуживает аутоиммунная теория заболевания, которая требует проведения дальнейших исследований.
Ключевые слова: ахалазия кардии, аутоантитела, дисфагия.
генетический аутоиммунный ахалазия пищевод
Chair of internal diseases propedeutics, medical faculty, State educational government-financed institution of higher professional education «Sechenov First Moscow state medical university» Ministry of Healthcare of the Russian Federation
The aim of review. To present up-to-date data on etiology, pathogenesis, clinical presentation and diagnostics of cardiac achalasia.
Key points. Cardiac achalasia represents primary esophageal motor disease with involvement of myenteric plexus.
Basic symptoms of achalasia include dysphagia, regurgitation, chest pain and weight loss. Esophageal manometry which allows to evaluate resting pressure and relaxation phenomenon of the lower esophageal sphincter and peristaltic activity of distal part of the esophagus is the «gold standard» of diagnostics.
Genetic, autoimmune and infectious theories are considered for disease etiology.
Conclusion. For the present moment pathogenesis, clinical presentation and diagnostics methods of cardiac achalasia are investigated in detail, however etiology of disease remains unknown, despite of centuries-old history. The major attention is drawn to autoimmune theory which requires further investigations.
Key words: cardiac achalasia, autoantibodies, dysphagia.
Ахалазия кардии представляет собой идиопатическое заболевание, причиной развития которого является воспаление и дегенерация межмышечных сплетений, приводящие к потере постганглионарных тормозящих нейронов, необходимых для расслабления нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и перистальтических сокращений пищевода [33].
Очень часто кардиоспазм считают синонимом ахалазии кардии наряду с мегаэзофагусом и идиопатическим расширением пищевода, однако это утверждение является ошибочным. Кардиоспазм представляет собой заболевание, характеризующееся стойким спазмом кардии, возникающим в результате дегенеративно-дистрофических изменений преганглионарных нейронов дорсальных ядер блуждающих нервов [10]. В пользу различия этих заболеваний говорит и тот факт, что баллонная пневмокардиадилатация как метод лечения эффективен только при ахалазии кардии.
Первый случай ахалазии кардии был описан в 1674 г. английским доктором T. Williams, который успешно вылечил пациента с постоянной прогрессирующей рвотой расширением пищевода с помощью китового уса [49]. Спустя 250 лет, в 1927 г., A. Hurst, наблюдавший около 20 пациентов с дисфагией и рвотой, предположил, что их причиной может быть отсутствие нормального расслабления НПС вследствие органического поражения ауэрбахова нервного сплетения, и впервые ввел термин «ахалазия», определив ее как отсутствие релаксации (от греч, а -- отсутствие, chalasis -- расслабление) [21]. Но несмотря на многовековую историю изучения этого заболевания, его этиология по сей день остается неизвестной для исследователей.
Перистальтика пищевода и расслабление НПС контролируются энтеральной нервной системой (ЭНС), представляющей собой сложную сеть нервов и сплетений, работу которых координируют ЦНС и ядра блуждающего нерва, расположенные в дне IV желудочка. Нейроны, входящие в состав ЭНС, контролируют двигательную активность желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и располагаются в ауэрбаховом межмышечном нервном сплетении. Существуют два основных типа нейронов:1) тормозящие, нейротрансмиттерами которых являются оксид азота (NO) и вазоактивный интестиналъный пептид (ВИП), и 2) возбуждающие, медиатором которых является ацетилхолин (АХ) [18].
Гистологическое исследование материала, взятого при аутопсии и миотомии, показывает, что в межмышечных сплетениях развивается воспаление, в котором принимают участие CD3/ CD8-позитивные цитотоксические Т-лимфоциты, эозинофилы, тучные клетки, происходит потеря ганглионарных клеток и развивается фиброз [48]. На начальных стадиях заболевания преобладает воспалительный компонент с поражением главным образом тормозящих нейронов, в которых осуществляется синтез NO и ВИП. При дальнейшем прогрессировании заболевания отмечаются полная потеря этих клеток и замещение их соединительной тканью [19]. Потеря тормозящих нейронов приводит к неполному расслаблению НПС. А характерное для ахалазии отсутствие перистальтики пищевода развивается в связи с потерей нейронов, нейротрансмиттером которых является NO [23].
Ахалазия кардии считается достаточно редким заболеванием, ее распространенность составляет 10 случаев на 100 000 населения [23]. Идиопатическая ахалазия встречается на всех континентах, причем мужчины и женщины подвержены этому заболеванию одинаково [38]. У взрослых ахалазию кардии чаще всего диагностируют в возрастной группе от 25 до 60 лет. На настоящий момент рассматриваются три основные этиологические гипотезы: генетическая, инфекционная и аутоиммунная.
Генетическая гипотеза
У детей самой частой причиной ахалазии кардии является мутация гена ALADIN 12q13, что приводит к развитию аутосомнорецессивного заболевания, так называемого синдрома Allgrove, или синдрома ААА, характеризующегося развитием ахалазии, алакримии и болезни Аддисона [41].
Риск развития ахалазии повышен и у детей с трисомией 21 (болезнью Дауна). Примерно 75% таких пациентов имеют заболевания ЖКТ и у 2% развивается ахалазия [28]. Риск ахалазии у детей с синдромом Дауна выше в 200 раз, чем в обшей популяции [50].
Еще одна теория, указывающая на роль генетических факторов в развитии ахалазии, связана с полиморфизмом гена IL23R, локализованного в хромосоме Ip31 Она находит свое подтверждение в исследовании, проведенном в Испании, в ходе которого изучался полиморфизм гена IL23R Arg381 Gln у 262 пациентов с ахалазией и 802 здоровых людей. Установлено, что у мужчин младше 40 лет с ахалазией достоверно чаще встречается полиморфизм данного гена, что позволяет сделать вывод о важной роли IL23R как предрасполагающего фактора в развитии идиопатической ахалазии кардии [13].
Найдена также ассоциация между ахалазией кардии и специфическим HLA-генотипом. Исследование, проведенное в 2002 г., изучавшее уровень циркулирующих аутоантител с HLA DQA1- и DQB1-аллелями у пациентов с ахалазией и здоровых лиц, показало, что у всех женщин и 66,7% мужчин с идиопатической ахалазией и DQA1 * 0103 и DQB1 * 0603-аллелями выявлены аутоантитела к межмышечным сплетениям [35].
Заслуживает внимания теория о полиморфизме NO-синтазы (NOS), которая представляет собой фермент, катализирующий образование NO из аргинина, кислорода и NADPH. Существуют три типа NOS: нейрональная (nNOS), индуцибельная (iNOS) и эндотелиальная (eNOS). Ответственные за них гены локализуются в хромосомах:12q24.2, 17q11.2 q12 и 7q36. В ряде работ показан полиморфизм всех трех генов у пациентов с ахалазией. При этом чаще всего выявлялся полиморфизм iNOS22*A/Ab и eNOS*4a4a [27, 47].
Кроме оксида азота, вторым нейротрансмиттером тормозящих нейронов является вазоактивный интестинальный пептид. Одним из его рецепторов является рецептор 1, который принадлежит к семейству секретиновых и экспрессируется различными иммунными клетками, такими как Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки [32]. Полиморфизм этого гена (VIPR1) также может играть роль в развитии идиопатической аха-лазии. VIPR1-ген локализуется в хромосоме 3p22, и в ходе некоторых исследований были показаны пять его простых нуклеотидных полиморфизма, таких как (rs421558) Intron-1, (rs437876) Intron-4, (rs417387) Intron-6, rs896 и rs9677 (3'UTR) [31, 32].
Ген, ответственный за синтез протеинтирозинфосфатазы нерецепторного типа 22 (PTPN22), локализуется в хромосоме 1p13.м3-p13 и ассоциирован с развитием аутоиммунных заболеваний [13]. Одной из кодируемой им фосфатаз является специфическая лимфоидная фосфатаза (Lyp), которая представляет собой внутриклеточную тирозиновую фосфатазу, являющуюся важнейшим регулятором Т-клеточной активации [22]. Полиморфизм гена PTPN22 С1858T, когда происходит замена кодона 620 Arg (R) на Trp (W), вследствие чего вместо Lyp-R620 образуется Lyp-W620 и повышается активность Т-лимфоцитов, является фактором риска развития аутоиммунных заболеваний [42, 44]. Исследование, проведенное в Испании, показало, что вышеописанный полиморфизм повышает риск ахалазии в испанской популяции [36].
Инфекционная гипотеза
В течение многих лет болезнь Чагаса рассматривают как один из этиологических факторов в развитии ахалазии кардии. Это заболевание, называемое также американским трипаносомозом, вызывается микроорганизмом Trypanosoma cruzi и встречается в странах Латинской Америки. Заболевание протекает в две фазы. Первая является острой и связана с циркуляцией паразитов в крови. Вторая фаза проявляется в проникновении трипаносом в сердце и мышечный слой пищевода, где и происходит их кумуляция. Процесс сопровождается в основном поражением межмышечных сплетений пищевода, что приводит к последующим дегенеративным изменениям в них и нарушению двигательной функции пищевода. Именно в эту фазу происходит нарушение расслабления НПС и развивается атония пищевода, которые проявляются дисфагией, пищеводной рвотой и болью по ходу пищевода при проглатывании пищи [11].
В качестве возможного этиологического фактора идиопатической ахалазии высказывается также предположение о вирусной природе заболевания. Так, существует некая корреляция между ахалазией кардии и предшествующими инфекционными заболеваниями, в частности корью и опоясывающим лишаем, возбудителем которого является Herpes zoster [30].
Аутоиммунная теория
Аутоиммунная теория в патогенезе ахалазии заслуживает отдельного внимания. Интересен тот факт, что одинаковые аутоантитела могут встречаться как при паранеопластических, так и идиопатических нарушениях моторики ЖКТ [24]. Примерами могут служить частое обнаружение антинейрональных нуклеарных антител (ANNA-1) при мелкоклеточном раке легких и антител к клеткам Пуркинье (PCA-1) при карциноме яичников и молочных желез, при сопутствующих им нарушениях двигательной функции пищевода [25, 29].
Как установлено в ряде работ, в популяции пациентов с ахалазией кардии возрастает риск развития аутоиммунных заболеваний. Так, проведенное в Канаде исследование, включавшее 193 пациента с диагнозом идиопатичекой ахалазии, показало повышенный риск развития некоторых аутоиммунных заболеваний у этих пациентов в сравнении с контрольной группой: сахарного диабета 1-го типа в 5,4 раза, гипотиреоза в 8,5 раза, синдрома Шегрена в 37 раз, системной красной волчанки в 43 раза и увеита в 259 раз, что в общем дает повышение риска аутоиммунных заболеваний у пациентов с ахалазией в 3,6 раза [12].
В некоторых исследованиях доказано сочетание ахалазии кардии и тиреоидной патологии. Так, в исследовании, проведенном в Иране в 2007 г., среди 30 пациентов с ахалазией у 23,2% выявлена патология щитовидной железы, из них у 13,3% -- гипотиреоз, у 6,6% -- гипертиреоз и у 3,3% -- эутиреоидный зоб [15].
В одном из последних исследований, выполненном в клинике Мэйо в США, изучался профиль циркулирующих аутоантител у больных с первичной ахалазией (n=70) и здоровых людей (n=161) [34]. Пациенты с ахалазией подвергались тщательному сбору анамнеза: уточнялись данные о наличии сахарного диабета 1-го типа, тиреоидной патологии, пернициозной анемии, витилиго, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, табакокурении, влиянии профессиональных вредностей, а также отягощенном семейном анамнезе по ахалазии, онкологическим и аутоиммунным заболеваниям. У всех пациентов исследовалась сыворотка крови на спектр нейрональных аутоантител: антитела к никотиновым рецепторам АХ -- ганглионарному и мышечному типу (AChR), антитела к калиевым и кальциевым каналам -- P/Q-тип и N-тип, к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD65), антитела к скелетным мышцам, антинейрональные нуклеарные антитела (ANNA-1), известные также под названием anti-Hu, и другие органоспецифичные антитела: маркёры сахарного диабета 1-го типа -- антитела к инсулину, к клеткам островков Лангерганса, антитела к париетальным клеткам желудка и тиреопероксидазе.
Согласно результатам, представленным в табл. 1, ни у пациентов с ахалазией, ни в контрольной группе не было обнаружено антинуклеарных нейрональных антител и антител к ганглионарным рецепторам АХ, которые могут иметь место при паранеопластической ахалазии. Однако 25,7% больных с первичной ахалазией имели одно или более нейрональных антител к скелетной мускулатуре, тогда как в контрольной группе они были выявлены лишь у 4,4%. Среди пациентов с ахалазией у 21,4% найдены антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (в контрольной группе у 2,5%), хотя только один пациент страдал сахарным диабетом 1-го типа. Данное исследование, как и вышеупомянутые, показало также, что у больных с первичной ахалазией достоверно выше уровень органоспецифических антител: к тиреопероксидазе (выявлены в 20% в группе ахалазии по сравнению с 12,4% в контрольной группе) и антител к париетальным клеткам желудка -- 5,7% против 1,9%.