БФУ им. Иммануила Канта
Анализ her2-положительных опухолей молочной железы в калининградской области
Волкова Лариса Владимировна
Проблема рака молочной железы (РМЖ) является крайне актуальной, так как РМЖ является основной причиной онкологической смертности у женщин, как в РФ, так и в других странах. Заболеваемость раком молочной железы с каждым годом неуклонно растёт на 1-2%, ежегодно в мире регистрируют более 1 млн. новых случаев, к 2020 г. число заболевших РМЖ составит 2 млн. новых случаев [4]. В последние годы для лечения рака молочной железы применяются как традиционные подходы, так и методы таргетной терапии, основанные на выявлении молекулярно-генетических особенностей опухолевых клеток при РМЖ. Установлено, что амплификация гена HER2/neu в клетках рака молочной железы ассоциируется с агрессивным течением заболевания, высоким риском метастазирования и низкой выживаемостью [1-3,5,6]. Продукт гена HER2/neu, локализованного в 17-й хромосоме - это трансмембранный белок, играющий ключевую роль в процессах передачи сигналов роста и деления клеткам молочной железы. Амплификация гена HER2/neu в клетках рака молочной железы приводит к увеличению экспрессии белкового продукта, что выявляется иммуногистохимически в виде положительной мембранной экспрессии. При HER2-позитивном раке молочной железы больным назначают Герцептин (гуманизированное моноклональное антитело к белку HER2/neu), это приводит к ингибиции опухолевого роста и улучшению прогноза. Использование герцептина при выявленной гиперэкспрессии HER2/neu приводит к улучшению результатов лечения РМЖ в схемах с применением циклофосфана, антрациклинов и таксанов по сравнению с группами больных, в которых этот препарат не применялся. Установлено, что время до прогрессирования РМЖ возрастает с 4,6 до 7,4 мес., а длительность жизни -- с 20,3 до 25,1 мес., риск смерти снижается на 13% [8]. Тем не менее, кардиотоксичность герцептина обусловливает необходимость правильной диагностики и индивидуализации лечения с оценкой функции сердца при назначении этого препарата [7].
Цель настоящего исследования - анализ клинико-морфологических характеристик HER2положительных опухолей молочной железы у женщин Калининградской области в 20142015 гг.
Задачи: рак молочный железа трепанобиопсия
1. Определить экспрессию онкобелка HER2/neu в клетках рака молочной железы по материалам трепанобиопсий и операционному материалу при РМЖ у женщин
Калининградской области за 2014-2015 гг.
2. Оценить отдельные клинико-морфологические и иммуногистохимические показатели у пациенток с HER2- положительным статусом опухолевых клеток при РМЖ, диагностированным иммуногистохимически.
3. Провести статистическую оценку полученных данных.
Материалы: Изучены иммуногистохимические характеристики опухолей в 230 репрезентативных случаях рака молочной железы за период с апреля 2014 г. по январь 2015 г. На основе полученных данных сформирована и проанализирована выборка, состоящая из 27 случаев HER2- положительного рака молочной железы. Исследования выполнены в лаборатории иммуногистохимической и патологоанатомической диагностики Клинико-диагностического центра БФУ им. И.Канта, зав. лабораторией - проф., д.м.н. Волкова Л.В.
Методы:
1) иммуногистохимическое определение экспрессии белка HER2/neu (согласно рекомендациям ASCO/CAP) при автоматической окраске парафиновых срезов на иммуногистостейнере BONDmax c использованием антител Novocastra; 2) цифровая микроскопия с использованием микроскопа Leica DM 4000;
3) статистическая оценка данных с помощью программы Excel 10.0;
Результаты
Все 230 случаев РМЖ были разделены на 3 группы в зависимости от экспрессии рецепторов HER2/neu. Отрицательный HER2 статус выявлен в 130 случаях, при иммуногистохимическом исследовании показатели экспрессии оценены как 0 и 1+ . Группа больных с неопределенным HER2 статусом представлена 74 случаями, результаты иммуногистохимической оценки были неопределёнными (слабо положительными - 2+). При неопределенных результатах тестирования требуется дополнительное исследование HER2 статуса методами гибридизации in situ на парафиновых срезах опухоли. У 27 пациенток диагностирован положительный HER2 статус, при этом результаты иммуногистохимического исследования оценены как положительные - 3+.
Проведен клинико-морфологический анализ группы из 27 пациенток с подтверждённым положительным HER2 статусом (3+) клеток РМЖ. Установили, что средний возраст пациенток в данной группе составил 58,7 лет, среди них были 3 женщины молодого возраста - до 45 лет, возраст больных варьировал от 26 и до 77 лет. Показатели распределения РМЖ по локализации процесса в правой и левой молочных железах составили 1:1. Положительная экспрессия рецепторов эстрогенов на клетках HER2-позитивных опухолей наблюдалась в 69,2% случаев, рецепторов прогестерона - в 42,3%. Среднее значение показателя пролиферативной активности Ki-67 составило 37,6%, а результаты варьировали от 23% до 77 %. При гистологической оценке степени злокачественности РМЖ по Elston&Ellis в группе с подтверждённым положительным HER2 статусом (3+) установили: 1) в большинстве случаев диагностирована умеренная степень злокачественности G2 (82,6%); 2) низкая степень злокачественности РМЖ G1 выявлена у 8,7 % женщин данной группы; 3) высокая степень злокачественности G3 наблюдалась у 8,7 % пациенток.
Заключение
Клинико-морфологический анализ случаев рака молочной железы с подтверждённым положительным HER2 статусом (3+) свидетельствует о значительной гетерогенности указанных опухолей по изученным клиническим и молекулярнобиологическим показателям. Следует отметить высокий процент неопределенных результатов HER2 тестирования, что нередко обусловлено малым объемом материала в трепанобиоптатах, а также - артифициальными эффектами на стадии пробоподготовки. В этих случаях для верификации HER2 статуса требуется обязательное проведение FISH-исследования или других методов гибридизации in situ на парафиновых срезах опухоли. Гетерогенность HER2-позитивного РМЖ, а также ряд проблем при иммуногистохимической верификации HER2 статуса указывает на необходимость более широкого внедрения методов гибридизации in situ в лабораторную практику.
Список литературы
1. Завалишина Л.Э., Франк Г.А. Морфологическое исследование HER2- статуса. Методика и атлас.// М.Media Medica. - 2006. - 98 с.
2. Имянитов Е.Н. Герцептин: механизм действия.- Современная онкология. - 2009. - № 11. - С. 9-14.
3. Пак Д.Д., Рассказова Е.А., Данилова Т.В. Подтипы рака молочной железы.- Опухоли женской репродуктивной систем. -2012.- № 3-4. - С. 1-10.
4. Eccles S.A. The role of c-erbB-2/HER2/neu in breast cancer progression and metastasis .- J. Mammary Gland. Biol. Neoplasia. - 2001.- № 6. - Р. 393-406.
5. Ferlay J., Shin H.R., Bray F., Forman D., Mathers C. and Parkin D.M. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 10 [Internet]. Lyon. molotchnoye-zhjeljezy.html#sthash.5hdFNXX2.dpuf.
6. Horton J. Trastuzumab use in breast cancer: clinical issues.- Cancer Control. - 2002. - Vol. 9(6). - P. 499-507.
7. Slamon D.J., Leyland-Jones B., Shak S. et al. Use of chemotherapy plus monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.- N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P.783-792.