Материал: endokrinologia
655
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
Определение содержания ДГЭА-С
. При андрогенпродуци-
рующих опухолях надпочечников концентрация ДГЭА-С чрезвы-
чайно высока и не подавляется в ходе дексаметазонового теста.
При ускоренном адренархе концентрация ДГЭА-С повышена, но
остается в пределах пубертатных значений.
Определение концентрации 17-ОП
. У детей с классической
формой ВДКН значительно повышена концентрация 17-ОП, по-
нижающаяся до нормальных значений при приеме дексаметазо-
на. Неклассическая форма 21-гидроксилазной недостаточности
сопровождается умеренным повышением уровня 17-ОП, концен-
трация которого повышается более чем в 4–5 раз в ответ на вве-
дение синактена
♠
.
Тест с люлиберином
. Однократное определение ЛГ и ФСГ
малоинформативно в дифференциальной диагностике гонадо-
тропинзависимых и гонадотропиннезависимых форм ППС, так
как существует значительный перекрест гормональных показате-
лей между этими группами заболеваний. Наиболее информатив-
ны данные ответа гонадотропинов в ходе теста с люлиберином.
Определение содержания ХГЧ при подозрении на ХГЧ-
продуцирующие опухоли
. Концентрация гормона при этих
опухолях в десятки раз превышает норму.
Инструментальные исследования
Рентгенография кистей рук для определения костного
возраста
. Костное созревание — важный критерий в оценке со-
стояния пациентов с ППС, так как отражает степень воздействия
половых гормонов на костную ткань. У пациентов с неполными
формами ППС костный возраст не опережает хронологический.
Высокие концентрации половых гормонов при длительном их
воздействии значительно изменяют костный возраст в сторону
увеличения, что характерно для гипоталамических гамартом, те-
стотоксикоза, ВДКН. Небольшое изменение костного возраста в
сторону увеличения при выраженных симптомах андрогенизации
характерно для андрогенсекретирующих опухолей надпочечни-
ков. Аналогичная картина может наблюдаться при некоторых
опухолях ЦНС (астроцитомах, герминомах), когда ППС сопрово-
ждается дефицитом гормона роста.
МРТ или КТ.
Исследование обязательно для исключения объ-
емных образований ЦНС. Гипоталамические гамартомы визуали-
зируются только при МРТ. Для ХГЧ-секретирующих гермином
весьма патогномоничным признаком считают активное накопле-
ние контрастирующих веществ.
УЗИ органов малого таза
. У девочек этот вид исследова-
ния позволяет оценить степень увеличения яичников и матки,
выявить наличие крупных фолликулярных кист при синдроме
Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева, диагностировать опухолевые
образования яичников. У мальчиков УЗИ позволяет диагности-
ровать опухоли яичка и аденоматозные узлы, характерные для
тестотоксикоза.
656
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
МРТ или КТ органов забрюшинного пространства.
Ис-
следование необходимо для выявления объемных образований
надпочечников.
Тест с рилизинг-фактором лютеинизирующего гормона
.
Для проведения теста можно использовать препарат естественно-
го люлиберина (рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона)
путем болюсного внутривенного введения в дозе 50–100 мкг или
аналогов люлиберина со сроком действия 24 ч: диферелин
♠
в дозе
0,1 мл подкожно или бусерелин по одной капле в каждую ноздрю.
Образцы крови при внутривенном введении рилизинг-фактора
лютеинизирующего гормона берут до и через 30, 60, 90 и 120 мин
после введения препарата. Максимальный подъем ЛГ фиксиру-
ют на 30-й, ФСГ — на 60–90-й минуте теста. При использовании
аналогов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона образ-
цы крови берут до и через 1 и 4 ч после введения препарата. У
большинства исследуемых подъем ЛГ и ФСГ происходит через 1 ч
после начала теста. Однако у некоторых исследуемых увеличение
концентрации гонадотропинов отмечается только через 4 ч после
введения препарата. Интраназальное введение бусерелина может
привести к ложноотрицательным результатам (в тех случаях, ког-
да у пациента отек или атрофия слизистой носа). Именно поэтому
более достоверные результаты могут быть получены только при
применении диферелина
♠
со сроком действия 24 ч.
Уровень максимального подъема ЛГ на стимуляцию более
10 мЕД/мл характерен для истинного гонадотропинзависимого
ППС. У детей с ложными гонадотропиннезависимыми форма-
ми заболевания ответ ЛГ резко снижен до минимально опреде-
ляемых значений. Ответ ЛГ у детей с неполными формами ППС
соответствует препубертатным нормативам. Для девочек с пре-
ждевременным телархе и телархе-вариантом характерен высокий
подъем уровня ФСГ, содержание ЛГ повышается незначительно.
Такую же картину можно наблюдать и при фолликулярных ки-
стах яичников, однако при больших размерах кисты с высоким
уровнем эстрадиола подъем ФСГ и ЛГ может отсутствовать. ХГЧ-
секретирующие опухоли характеризуются высоким исходным
содержанием иммунореактивного ЛГ, не изменяющегося в ходе
теста с люлиберином.
Лечение
Цели:
подавление развития ВПП, вызывающего эмоциональные и
•
психологические проблемы у ребенка и его родителей;
снижение темпов костного созревания, позволяющее улуч-
•
шить ростовой прогноз.
Для лечения истинного гонадотропинзависимого ППС исполь-
зуют пролонгированные формы агонистов Гн-РГ.
Наиболее оптимальное ЛС для лечения ППС — диферелин
♠
.
Препарат имеет показания для лечения ППС и с успехом ис-
657
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
пользуется в течение последних пяти лет. Активная молекула в
диферелине
♠
— трипторелин— синтетический аналог, в котором
аминокислота L-глицин заменена в позиции 6 на Д-триптофан. В
результате этого изменения трипторелин имеет повышенную спо-
собность связываться с Гн-РГ-рецепторами в гипофизе и более
устойчив к разрушающему воздействию пептидаз. Полученная
молекула в 100 раз активнее натурального пептида и действует
более продолжительное время.
Активный компонент трипторелин введен в состав микро-
сфер, содержащих лактид–гликолид–полимер. Это обеспечивает
медленное высвобождение активно-действующего трипторели-
на и поддержание его постоянной концентрации на протяжении
4 нед. Препарат вводят внутримышечно, представлен фирмой-
изготовителем в виде готового к употреблению набора, в состав
которого входят шприц, содержащий микрокапсулы, и раствор-
суспензия. Кратность введения — один раз в 28 дней. Доза пре-
парата должна соответствовать в среднем 100 мкг/кг массы тела.
В практике можно рекомендовать всем детям с массой тела более
30 кг вводить 3,75 мг (полное содержание препарата в ампуле),
менее 30 кг — 1,8 мг диферилина
♠
.
Для назначения терапии агонистами рилизинг-фактора люте-
инизирующего гормона должны быть использованы следующие
критерии:
подтверждение гонадотропинзависимого характера ППС
•
(максимальный подъем ЛГ на стимуляцию рилизинг-
фактором лютеинизирующего гормона >10 ЕД/л);
быстрое прогрессирование клинических симптомов за-
•
болевания (увеличение костного возраста, опережающего
фактический на 2 года и более, ускорение роста >2 SD за
предшествующий год);
повторные менструации у девочек до 7 лет и увеличение
•
объема яичек у мальчиков более 8 мл до 8 лет.
Медленнопрогрессирующие формы ППС (телархе-вариант) у
девочек в возрасте после 5–6 лет терапии не требуют.
Лечебная тактика в отношении новообразований
в центральной нервной системе
Гипоталамическая гамартома не имеет тенденции к росту и
не представляет непосредственной угрозы для жизни больного.
Однако при интрагипоталамической локализации образования
с выраженными неврологическими симптомами и частыми су-
дорогами возможно применение высокотехнологичных методов
их удаления и разрушения (радиохирургического, стереотакси-
ческой радиочастотной термокоагуляции). В тех случаях, когда
ведущие клинические проявления заболевания — только симпто-
мы ППС, с успехом применяют депо-аналоги рилизинг-фактора
лютеинизирующего гормона.
Хирургическую и лучевую терапию глиом хиазмально-
оптической области и дна III желудочка проводят по нейрохи-
658
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
рургическим показаниям. Оптические глиомы, сочетающиеся с
нейрофиброматозом 1-го типа, имеют торпидный характер роста
и могут спонтанно подвергаться инволюции, поэтому в нейрохи-
рургии часто применяют выжидательную тактику.
Герменативно-клеточные опухоли любой локализации обла-
дают высокой радиочувствительностью, поэтому лучевая терапия
в сочетании с химиотерапией — метод выбора для лечения этого
типа опухолей.
Медикаментозная терапия гонадотропиннезависимых форм
преждевременного полового созревания
Используют препараты, блокирующие продукцию гормонов,
влияющие на их периферический метаболизм или конкурирую-
щие с половыми гормонами на уровне рецепторов. При синдро-
ме Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева терапию следует применять
только при длительной гиперэстрогенемии с частыми и массивны-
ми кровотечениями. Для снижения гиперэстрогенемии возможно
использование ингибитора ароматазной активности — аримидек-
са
♠
в дозе 1 мг/сут. Клинические испытания проходит препарат,
блокирующий эстрогеновые рецепторы, — фаслодекс
℘
.
При тестотоксикозе возможно применение кетоконазола —
противогрибкового препарата, ингибирующего стероидогенез на
уровне 17,20-лиазы (превращение 21-стероидов в 19-стероиды —
андрогены). Препарат назначают в дозе 30 мкг/кг массы тела в
сутки. Применение препарата может сопровождаться НН и на-
рушением функции печени. Также используют препарат с рецеп-
торным антиандрогеновым действием — ципротерон ацетат
℘
в
дозе 100 мг/м
2
в сутки. Есть данные об успешном применении
сочетания антиандрогеновых и антиэстрогеновых препаратов
нового поколения (бикалутамида и аримидекса
♠
). В отличие от
кетоконазола эти препараты не влияют на секрецию тестостерона
и его уровень в организме. Однако эффект тестостерона на клетку
блокирован бикалутамидом, а аримидекс
♠
подавляет перифери-
ческую конверсию андрогенов в эстрогены, которые оказывают
главный эффект на костную дифференцировку как в женском, так
и в мужском организме. Сочетанное применение бикалутамида и
анастразола
℘
проходит клинические испытания, и дозовый ре-
жим пока не отработан.
СИНДРОМ ЗАДЕРЖКИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ
Задержка полового развития — отсутствие ВПП у детей, до-
стигших верхнего возрастного предела нормального периода по-
лового созревания: у девочек — до 13, у мальчиков — до 14 лет.
Критерием оценки наступления полового созревания у маль-
чиков считают увеличение объема тестикул более 4 мл, у дево-
чек — увеличение молочных желез.
Появление вторичного оволосения (лобкового и аксиллярно-
го) не следует считать значимым маркером полового созревания.
659
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
Оволосение в этих областях может быть результатом андроген-
ной активности надпочечников (адренархе) и наблюдается у па-
циентов даже с выраженными формами гипогонадизма.
Классификация
Функциональная задержка периода полового созревания:
•
конституциональная;
✧
задержка роста при хронических системных заболевани-
✧
ях;
недостаточном питании и неадекватных энергозатратах.
✧
Гипогонадотропный гипогонадизм.
•
Врожденный:
✧
синдром Кальмана (гипогонадотропный гипогона-
–
дизм и аносмия);
изолированный;
–
множественный врожденный дефицит гормонов гипо-
–
физа;
врожденная гипоплазия надпочечников и гипогона-
–
дотропный гипогонадизм у мальчиков (мутация гена
DAX1
);
дефект рецептора рилизинг-фактора ЛГ;
–
врожденные множественные сочетанные дефекты раз-
–
вития (синдромы Вилли–Прадера, Лоренса–Муна–
Барде–Бидля).
Приобретенный:
✧
опухоли гипоталамо-гипофизарной области (кра-
–
ниофарингиомы, аденомы гипофиза, супраселлярные
глиомы);
инфекционные поражения ЦНС (менингит, энцефа-
–
лит);
облучение ЦНС.
–
Гипергонадотропный гипогонадизм.
•
Врожденный:
✧
хромосомные аномалии (синдромы
–
Шерешевского–
Тернера, Клайнфелтера);
анорхизм;
–
дефект рецепторов ЛГ и ХГЧ (вызывает синдром рези-
–
стентных яичников у девочек и гермафродитизм или
гипогонадизм у мальчиков);
нарушения стероидогенеза в гонадах (дефект фер-
–
ментов цитохрома Р450с17, StaR-протеина вызывает
клиническую картину гипогонадизма у девочек, гер-
мафродитизма у мальчиков).
Приобретенный (причины):
✧
инфекции (эпидемический паротит, краснуха);
–
травма, перекрут яичка или яичника;
–
облучение, противоопухолевая терапия;
–
аутоиммунный процесс.
–