Материал: endokrinologia
695
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
Скрининг
Специфических методов ранней диагностики (скрининга) не
разработано, однако группу риска формирования СПКЯ пред-
ставляют женщины, имеющие нарушения менструального цикла.
При аменорее или задержках менструаций более чем на 10 дней
не менее 3 раз в год (<9 менструальных циклов в год) проводят
обследование в целях уточнения причины нарушений. Сочетание
двух и более клинических признаков (нарушения менструального
цикла, гирсутизма и андрогенной дермопатии) существенно уве-
личивает вероятность диагностики СПКЯ.
Этиология
Среди причин развития СПКЯ заметную роль отводят на-
следственному фактору. Однако абсолютное большинство (95%)
случаев возникновения СПКЯ спонтанные. Предполагают суще-
ствование полигенного типа наследования данного состояния
с неполной пенетрантностью и существенным влиянием фак-
торов окружающей среды. Сегодня уже рассмотрен довольно
внушительный список генов-кандидатов, однако многолетние
исследования генетических механизмов функциональной гипе-
рандрогенемии при СПКЯ не позволили установить генетическую
основу заболевания.
Патогенез
Патогенетической основой формирования клинических про-
явлений СПКЯ является избыточная продукция андрогенов
в яичниках. Предложено несколько гипотез развития СПКЯ
(табл. 16-8).
Последняя концепция развития СПКЯ, основанная на суще-
ствовании ассоциации между гиперинсулинемией и функциональ-
ной овариальной гиперандрогенемией, предложена в 1989 г. При
снижении чувствительности периферических тканей к действию
инсулина развивается компенсаторная гиперинсулинемия. Од-
нако наблюдается парадоксальный факт: несмотря на снижение
чувствительности к инсулину периферических тканей, таковая к
стимулирующему влиянию инсулина в яичниках (посредством
высокого сродства инсулина к рецепторам ИФР-1) сохранена.
Собственно инсулин или ИФР-1 стимулирует синтез андрогенов
в текальных клетках. Возрастающая концентрация андрогенов в
яичнике вызывает постепенную элиминацию эстрогенпродуци-
рующих клеток гранулезы с последующей гиперплазией текаль-
ных клеток, что приводит к атрезии фолликулов. Таким образом,
стимуляция яичникового стероидогенеза инсулином проявляется
преимущественно в виде гиперандрогении. Вследствие нарушен-
ной чувствительности к инсулину гиперпродукция андрогенов
может сочетаться с развитием СД 2-го типа, что необходимо при-
нимать во внимание при обследовании пациенток с симптомами
696
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
гиперандрогении. Кроме того, инсулин и/или ИФР-1 способны
стимулировать активность цитохрома Р450с17
α
, принимающего
участие в стероидогенезе как в яичниках, так и в надпочечниках.
Одним из механизмов снижения чувствительности к инсулину
при СПКЯ считают усиление инсулиннезависимого серинового
фосфорилирования инсулинового рецептора. Подобный дефект
ранних стадий передачи инсулинового сигнала может быть при-
чиной инсулинорезистентности у женщин с СПКЯ. Ожирение
является самостоятельным фактором, ухудшающим чувствитель-
ность тканей к инсулину и способствующим развитию нарушений
углеводного обмена.
Таблица 16-8.
Основные гипотезы патогенеза синдрома поликистозных яичников
Гипотеза
Первичный
дефект
Природа нарушения
Механизм
Центральная
Повышенные
частота и ам-
плитуда секре-
ции ЛГ
Первичное нарушение
частоты пульсовой
секреции Гн-РГ
Сенсибилизация ре-
цепторов к действию
Гн-РГ под действием
эндогенных опиоидов
Подавление допами-
нергической регуля-
ции высвобождения
ЛГ
Повышение секреции ЛГ,
приводящее к гиперан-
дрогении
Перифе-
рическая
(овариальная
или надпочеч-
никовая)
Первичный
яичниковый
или надпо-
чечниковый
дефект, при-
водящий к ги-
перпродукции
андрогенов и
ановуляции
Гипертрофия клеток
теки яичников
Стероидо- и митоген-
ные аномалии клеток
гранулезы
Нарушение регулятор-
ной функции цитохрома
Р450с17
α
в яичниках и
надпочечниках, ауто- и
паракринные местные
дефекты наряду с нару-
шением действия ФСГ на
яичник
Дефицит инги-
бина В
Локальная стимуля-
ция фолликулогенеза
ингибином В, синте-
зируемым в клетках
гранулезы
Ановуляция вследствие
дефицита ингибина
Инсулиновая/
ИФР
Инсулиноре-
зистентность и
гиперинсули-
немия
Пострецепторный
дефект действия ин-
сулина
Повышение содержания
свободных фракций ан-
дрогенов вследствие сни-
жения синтеза ГСПГ.
Прямая стимуляция син-
теза андрогенов в яичнике
при гиперинсулинемии
Синергизм действия ин-
сулина и ЛГ приводит к
стимуляции клеток теки,
гиперандрогении и кистоз-
ной атрезии фолликулов
Повышение
уровней сво-
бодных ИФР-1
и ИФР-2
Системная и локаль-
ная гиперпродукция
свободных ИФР-1 и
ИФР-2
697
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
Клиническая картина
Манифестация СПКЯ происходит в подростковом или раннем
репродуктивном возрасте. В классическом варианте после своевре-
менного менархе формируется олиго- и опсоменорея (продолжи-
тельность менструального цикла >35 дней, но <6 мес). Первичная
аменорея (полное отсутствие самостоятельных менструаций к
16-летнему возрасту) довольно редко встречается (не более чем у
1,2% больных). В условиях ановуляции даже низкое содержание
эстрогенов может быть причиной пролиферативных процессов и
периодических кровотечений. Вторичная аменорея может сформи-
роваться спустя несколько лет у 14–20% больных СПКЯ. Наруше-
ния регулярности менструального цикла не считают облигатным
признаком СПКЯ, основной критерий — нарушение овуляции.
Ановуляторное бесплодие — характерное клиническое про-
явление СПКЯ. Однако диагноз СПКЯ не является синонимом
бесплодия, которое наблюдается лишь у 16% больных. Перио-
дические овуляторные циклы (олигоовуляция) позволяет иметь
спонтанные беременности большинству больных СПКЯ. Преоб-
ладает первичное бесплодие, доля вторичного не превышает 15%.
Если у женщины с СПКЯ после стимуляции овуляции удалось
добиться наступления беременности, этот несомненных успех не
может расцениваться как полное излечение — после родов возмо-
жен возврат клинических проявлений. В таком случае речь идет о
ремиссии заболевания. Очевидно, что больные СПКЯ нуждаются
в длительном наблюдении.
Симптомы андрогензависимой дермопатии (гирсутизм, акне,
себорея, алопеция) отражают периферические эффекты избытка
андрогенов. Эти симптомы относят к проявлениям мягкой дефе-
минизации больных СПКЯ и отмечают у большинства пациенток.
В 64–69% случаев наблюдают гирсутизм. Тяжесть гирсутизма
далеко не всегда соответствует степени лабораторной гиперан-
дрогении. Несоответствие между концентрацией андрогенов и
степенью избыточного роста волос отражает разную индивиду-
альную чувствительность волосяных фолликулов к тестостеро-
ну. Акне могут быть представлены целым спектром различных
элементов (открытыми и закрытыми комедонами, папулами,
пустулами, кистами). Воспалительные формы акне могут сопро-
вождаться перифокальным воспалением и после разрешения
оставлять пигментированные пятна и рубцы.
Алопеция (облысение) в принципе нетипична для пациентов
с СПКЯ: не более 6–10% больных предъявляют жалобы на вы-
падение волос на голове в андрогензависимых зонах. Облысение,
скорее всего, свидетельствует о длительной и высокой гиперпро-
дукции андрогенов и более характерно для вирилизирующей опу-
холи (андрогенпродуцирующей).
Изменения психики характеризуются симптомами депрессии.
Пациентки подавлены и практически всегда видят причину своих
неудач в дефектах внешности, с трудом находят контакт и пред-
698
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
почитают избегать социальных связей. Фактически больные с ан-
дрогензависимой дермопатией склонны к самоизоляции.
Ожирение нельзя назвать исключительной принадлежностью
СПКЯ: доля больных с ожирением составляет 20%, что факти-
чески не превышает популяционных показателей. Ожирение —
мощный фактор риска НТГ, СД 2-го типа и дислипидемии. К
ожирению как диагностическому критерию должно быть крити-
ческое отношение, однако успех лечебных мероприятий у паци-
ентов с СПКЯ и ожирением во многом определяется прогрессом в
снижении массы тела.
Диагностика
В Роттердаме в 2003 г. был принят Консенсус по диагностиче-
ским критериям СПКЯ. В качестве критериев диагностики забо-
левания эксперты приняли следующие проявления.
Нарушения овуляции (олиго- и ановуляции). Маркером
•
данного состояния являются изменения менструального
цикла по типу олиго- и аменореи.
Клинические и лабораторные проявления гиперандроге-
•
нии.
Выявление с помощью УЗИ признаков поликистозных яич-
•
ников (при отсутствии других заболеваний, имеющих сход-
ную клиническую картину).
Диагноз СПКЯ имеет право на существование только при вы-
явлении как минимум двух из трех диагностических критериев.
Данные критерии диагностики позволяют отнести СПКЯ к кате-
гории функциональных состояний. Таким образом, при данном
заболевании может и не быть ультразвуковых признаков изме-
нения структуры яичников, а единственная находка — увеличе-
ние и мультифолликулярная структура яичников при УЗИ — не
может быть основанием для установления диагноза СПКЯ. СПКЯ
остается диагнозом исключения, и прежде всего исключают за-
болевания, сопровождаемые гиперсекрецией андрогенов надпо-
чечниками и яичниками.
Анамнез
Манифестация симптомов СПКЯ в большинстве случаев про-
исходит в пубертатный период. Нередко уже особенности течения
пубертатного периода свидетельствуют о высокой вероятно-
сти формирования СПКЯ. Признаками, на которые необходи-
мо обратить внимание, считают раннее пубархе, неправильное
прохождение стадий пубертатного периода (нарушение последо-
вательности стадий полового развития) и значительное увеличе-
ние массы тела в период полового созревания.
Расспрашивая пациентку, необходимо уделить надлежащее
внимание возможным ятрогенным (экзогенным) причинам гир-
сутизма и узнать, не принимает ли женщина ЛС (анаболических
стероидов, мужских половых гормонов, даназола, циклоспори-
на, интерферонов) или средств, побочным эффектом которых
699
Глава 16
•
Репродуктивная эндокринология
является гиперпролактинемия. Гирсутизм может быть одним из
симптомов развития новообразования или следствием ВДКН, со-
провождаться гиперсекрецией глюкокортикоидов.
Физикальное обследование
Клинически половое развитие оценивают в соответствии с
классификацией Таннера. Оценку массы тела и ее соответствие
возрастным рамкам у подростков производят на основании ИМТ
с помощью стандартных шкал.
Тип ожирения определяют с помощью отношения объем та-
лии/объем бедер. Индекс 0,8 и более соответствует андроидному
типу распределения жировой ткани.
Осмотр пациентки позволяет отличить нормальный рост волос
от гирсутизма и гипертрихоза. Должны быть отмечены количе-
ство, особенности и распределение роста волос. Время появления
клинических признаков избыточного роста волос позволяет от-
личить легкие формы врожденного гипертрихоза от гирсутизма,
возникающего в пубертатном периоде, и андрогенпродуцирую-
щих опухолей с быстрым развитием вирильного синдрома в лю-
бом возрасте.
Терминальные волосы бывают локализованы преимуществен-
но на лице (верхней губе, подбородке, зоне бакенбард), груди,
вокруг сосков, по белой линии живота, в поясничной области и
на внутренней поверхности бедер. Степень гирсутизма оценива-
ют по шкале Ферримана–Галвея. Тяжесть угревой сыпи принято
оценивать исходя из количества высыпаний на одной стороне
лица (рис. 16-11, см. цв. вклейку). В практической деятельности
достаточно разделения тяжести состояния на три формы: легкую,
среднюю и тяжелую.
Отсутствие овуляторной функции (ановуляцию) чаще наблюда-
ют в виде олиго- (<9 менструальных циклов в год) или аменореи.
Лабораторные исследования
Определение уровня половых гормонов и ГСПГ
Концентрация общего тестостерона (анализ целесообразно
•
проводить в раннюю фолликулярную фазу — на 5–7-й день
менструального цикла).
Концентрации ГСПГ.
•
На продукцию ГСПГ в печени влияют множество факторов:
масса тела, эндокринные заболевания, нарушения функций пе-
чени и даже характер питания. Кроме того, продукцию ГСПГ
подавляет избыточная концентрация инсулина и тестостерона,
поэтому даже при нормальном количестве общего тестостерона
нельзя точно судить о его биологической активности (концентра-
ция ГСПГ может быть снижена, а содержание биоактивного те-
стостерона — повышено).
Определение концентрации гонадотропинов
. Исследова-
ние имеет крайне низкую диагностическую ценность. Цель опре-
деления концентрации гонадотропинов — исключение гипо- и
гипергонадотропного гипогонадизма.