Полная исследовательская публикация Василькова Н.О., Зараева Н.В., Сорокин В.В. и Кривенько А.П.
110 ____ http://butlerov.com/ _______ ©--Butlerov Communications. 2015. Vol.42. No.4. P.108-111. (English Preprint)
[Введите текст]
108 __________ ©--Бутлеровские сообщения. 2015. Т.42. №4. ________ г. Казань. Республика Татарстан. Россия.
Статья по теме:
Этоксикарбонил(ацетил) циклогексаноны в реакциях с С- и N-аминотриазолами
Василькова Наталья Олеговна, Зараева Надежда Владимировна, Сорокин Виталий Викторович и Кривенько Адель Павловна
Аннотация
Осуществлены реакции поликарбонильных соединений - оксоциклогександикарбоксилатов, диацетилциклогексанонов с С- и N-амино-1,2,4-триазолами. При этом в зависимости от строения реагентов получены функционально-замещенные триазолохиназолины либо N-триазолилиминоциклогексаны, строение которых установлено с помощью спектральных методов.
Введение
Аминоазолы являются объектами изучения фундаментальных вопросов теоретической органической химии (реакционная способность, региоселективность, таутомерные превращения) и широко используемыми полидентными реагентами в синтезе гетероциклических систем, содержащих азольный фрагмент. Востребованность последних определяется широким спектром биологической активности: анальгетическое, сердечно-сосудистое, противораковое, противомикробное и иное действия [1, 2].
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н и 13С, COSY, HSQC, НМВС регистрировали на спектрометре Varian 400 (400 и 100 МГц) в DMSO-d6, внутренний стандарт ТМС. Элементный анализ проводили на CHNS- анали-заторе Elementar модели «Vario Micro cube». ИК-спектры регистрировали на Фурье-спектрометре ФСМ 1201 (в КВr). Контроль протекания реакций проводили методом ТСХ на пластинах Fluka (Silicagel/TLC-cards 254 nm), элюент гексан-этилацетат-хлороформ = 2:2:1. Температуры плавления определяли в открытом капилляре.
Этил 6,9-дигидрокси-6,8-диметил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[5,1-b] хиназолин-7-кар-боксилат (IIb). 0.86 г (3 ммоль) Диэтил 4-гидрокси-2,4-диметил-6-оксоциклогексанадикарбоксилата (Ib) и 0.25 г (3 ммоль) 3-амино-1,2,4-триазолa растворили в 0.2 мл спирта и кипятили 50 минут. По охлаждении и выпаривании растворителя на воздухе получили твердую массу; образующиеся при затирании кристаллы промывали спиртом, сушили на воздухе. Выход 0.25 г (40%). Тпл 265-267 оС. Найдено, %: С 54.90; Н 5.88; N 18.30. С14Н18N4O4 Вычислено, %: С 55.10, Н 5.53; N 18.82.
ИК-спектр, н, см-1: 1729 (C=O), 2801-2923 (CH), 3120 (OHенол), 3436 (OHспирт).
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), д, м.д. (J, Гц): 1.19-1.22 (6Н, м, СН3СН2, СН3-С-8), 1.25 (3Н, с, СН3-С-6), 2.43 (1Н, д, J=9,6 Гц, Н-7), 2.54 (1Н, д, J=17 Гц, Н-5е), 2.94 (1Н, д, J=17 Гц, Н-5а), 3.13-3.20 (1Н, м, Н-8), 4.08-4.18 (2Н, м, СН3СН2), 4.70 (1Н, с, НО-С-6), 8.12 (1Н, c, Н-2).
Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6), д, м.д.: 14.65 (СН2СН3), 18.96 (СН3-С-8), 28.20 (СН3-С-6), 29.81 (С-8), 41.97 (С-5), 57.41 (С-7), 60.50 (СН2СН3), 68.08 (С-6), 108.88 (С-8а), 146.61 (С-4а), 150.02 (С-3а), 152.39 (С-2), 156.17 (С-9), 172.89 (С=О).
Спектр COSY 1H-1H, д: СН3СН2/СН3СН2 (4.13/1.21), Н-8/СН3-С-8 (3.17/1.21), Н-8/Н-7 (3.17/2.43), Н-5а/Н-5е (2.94/2.54).
Спектр HSQC 1H-13C, д: 2.43/57.41 (Н-7/С-7), 2.54/41.97 (Н-5е/С-5), 2.94/41.97 (Н-5а/С-5), 3.17/29.81 (Н-8/С-8), 8.12/152.39 (Н-2/С-2).
Спектр HМВC 1H-13C, д, м.д.: 1.21/29.81 (СН3-С-8/С-8), 1.21/57.41 (СН3-С-8/С-7), 1.21/108.88 (СН3-С-8/С-8а), 1.21/146.61 (СН3-С-8/С-4а), 1.21/60.50 (СН3СН2/СН3СН2), 1.25/41.97 (СН3-С-6/С-5), 1.25/57.41 (СН3-С-6/С-7), 1.25/68.08 (СН3-С-6/С-6), 1.25/146.61 (СН3-С-6/С-4а), 2.43/18.96 (Н-7/СН3-С-8), 2.43/29.81 (Н-7/С-8), 2.43/41.97 (Н-7/С-5), 2.43/68.08 (Н-7/С-6), 2.43/172.89 (Н-7/С=О), 2.54/28.20 (Н-5е/СН3-С-6), 2.54/57.41 (Н-5е/С-7), 2.54/68.08 (Н-5е/С-6), 2.54/108.88 (Н-5е/С-8а), 2.54/146.61 (Н-5е/С-4а), 2.54/156.17 (Н-5е/С-9), 2.54/172.89 (Н-5е/С=О), 2.94/28.20 (Н-5а/СН3-С-6), 2.94/57.41 (Н-5а/С-7), 2.94/68.08 (Н-5а/С-6), 2.94/108.88 (Н-5а/С-8а), 2.94/146.61 (Н-5а/С-4а), 3.17/18.96 (Н-8/СН3-С-8), 3.17/57.41 (Н-8/С-7), 3.17/108.88 (Н-8/С-8а), 3.17/146.61 (Н-8/С-4а), 3.17/172.89 (Н-8/С=О), 4.13/14.65 (СН3СН2/СН3СН2), 4.13/172.89 (СН3СН2/С=О), 4.70/28.20 (НО-С-6/СН3-С-6), 4.70/41.97 (НО-С-6/С-5), 4.70/57.41 (НО-С-6/С-7), 4.70/68.08 (НО-С-6/С-6), 8.12/150.02 (Н-2/С-3а).
Этил 6,9-дигидрокси-6-метил-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[5,1-b] хиназолин-7-карбоксилат (IIa) описан в работе [6].
Диэтил 6-(1,2,4-триазол-4-илимино)-4-гидрокси-2,4-диметилциклогексан-1,3-дикарбоксилат (IIIb). 0.29 г (1 ммоль) Диэтил 4-гидрокси-2,4-диметил-6-оксоциклогександикарбоксилата (Ib) и 0.1 г (1 ммоль) 4-амино-1,2,4-триазола растворили в 0.2 мл ДМФА и кипятили 2.5 часа. По охлаждении и выпаривании растворителя на воздухе получили твердую массу; образующиеся при затирании крис-таллы промывали этиловым спиртом, сушили на воздухе. Выход 0.07 г (21%). Тпл 163-164 оС. Найдено, %: С 54.43; Н 7.21; N 16.41. С16Н24N4O5 Вычислено, %: С 54.63, Н 6.86; N 15.90.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), д, м.д. (J, Гц): 0.89 (3Н, д, J=6,4 Гц, СН3-С-2), 1.17-1.22 (9Н, м, 2СН2СН3, СН3-С-4), 2.42 (1Н, д, J=16 Гц, Н-5е), 2.50 (1Н, д, J= 16 Гц, Н-5а), 2.61 (1Н, д, J=12 Гц, Н-3), 2.68-2.72 (1Н, м, Н-2), 3.44 (1Н, д, J=12 Гц, Н-1), 4.10-4.19 (4Н, м, 2СН3СН2), 4.90 (1Н, с, НО-С-4), 8.54 (2Н, c, CHтриаз).
Спектр COSY 1H-1H, д: 4.15/1.19 (СН3СН2/СН3СН2), 3.44/2.71 (Н-1/Н-2), 2.71/0.89 (Н-2/СН3-С-2), 2.71/2.61 (Н-2/Н-3), 2.42/2.2.50 (Н-5е/Н-5а).
2,4-Диацетил-1-(1,2,4-триазол-4-илимино)-5-гидрокси-5-метил-3-фенилциклогексан (IIIc). Получали аналогично соединению IIIb. Выход 0.09 г (26%). Тпл 174-176 оС. Найдено, %: С 66,43; Н 7,21; N 3,42. С19Н22N4O3 Вычислено, %: С 65,94, Н 7,11; N 4,15.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, DMSO-d6), д, м.д. (J, Гц): 1.14 (3Н, с, СН3-С-5), 1.87 (6Н, с, 2СН3-С=О), 2.33 (1Н, д, J=14 Гц, Н-6е), 2.91 (1Н, д, J=14 Гц, Н-6а), 3.29 (1Н, д, J=13 Гц, Н-4), 3.94 (1Н, т, J=24 Гц, Н-3), 4.07 (1Н, д, J=12 Гц, Н-2), 5.14 (1Н, с, НО-С-5), 7.15-7.33 (5Н, м, С6Н5), 8.58 (2Н, c, CHтриаз).
Результаты и их обсуждение
Ранее нами при взаимодействии диэтоксикарбонил(диацетил) замещенных циклогексанонов с 3-амино-1,2,4-триазолом (кипячение в растворе ДМФА) были получены функционально-замещенные триазолохиназолины, выход которых не превышал 25% [3]. В продолжение этих исследований с целью повышения выхода продуктов, синтеза новых триазоло-содержащих систем нами в изучаемую реакцию были введены в качестве аминирующих реагентов не только С-аминотриазол, но и ранее не использованный N-амино-1,2,4-триазол.
Исходными соединениями служили С-,N-амино-1,2,4-триазолы и доступные диэтил 4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-фенилциклогексан-1,3-дикарбоксилат (Ia), диэтил 4-гидрокси-2,4-диметил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилат (Ib) и 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фе-нилциклогексанон (Ic), полученные дикетонной конденсацией альдегида и этилацетоацетата (ацетилацетона) в условиях основного катализа [4].
При кипячении замещенных циклогексанонов Ia,b с С-амино-1,2,4-триазолом в растворе этилового спирта (вместо ДМФА) были получены ранее неизвестный триазолохиназолин IIb и описанный ранее триазолохиназолин IIa (схема 1), константы и спектральные характеристики последнего совпали с известными [3]. Использование в качестве растворителя этилового спирта позволило снизить температурный режим реакции, вследствие этого избежать осмоления, и повысить выход продуктов до 40%.
В ЯМР 1Н спектре нового соединения IIb, наряду с сигналами протонов азольного фрагмента, метильной и этильной групп, присутствуют сигналы протонов спиртовой, енольной гидроксильных групп, вицинальных Н-7, Н-8 и геминальных Н-5 протонов.
Кросс-пики в спектрах HSQC и НМВС позволили однозначно приписать сигналы в ЯМР 13С спектре. По положению сигнала атома С-9 (173 м.д.) в спектре ЯМР 13С установлена енольная форма. Качественная реакция с хлорным железом положительная.
соединение триазолохиназолин поликарбонильный
R1 = Ph(I, IIa), Me(I, IIb)
Схема 1
Вероятный путь образования азолохиназолинов IIa,b (схема 2) включает стадии взаимодействия экзоциклической аминогруппы реагента с наиболее активной карбонильной группой циклогексанового фрагмента с возникновением иминного интермедиата А и его последующую азоциклизацию с участием атома азота триазольного цикла.
Схема 2
При замене аминирующего реагента на N-аминотриазол и использовании субстратов Ib,c реакция протекает как нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла и останавливается на стадии образования замещенных N-триазолилиминоциклогексанов IIIb,c из-за неблагоприятного для циклизации расположения реакционных центров (схема 3).
R = OEt, R1 = Me (I, IIIb), R = Me, R1 = Ph(I, IIIc)
Схема 3
Наличие в ЯМР 1Н спектре сигнала Н-1 (для соединения IIIb) и Н-2 (для соединения IIIc) протонов алицикла свидетельствует о гидразонной форме соединений А и исключает возможную енгидразинную таутомерную форму В.
Образование гидразонов наблюдалось нами ранее при реакции 2,4-динитрофенилгид-разина с оксоциклогександикарбоксилатами [5], что объясняется, вероятно, высокой под-вижностью NH-протона енгидразинной формы В из-за влияния электроноакцепторного замес-тителя.
Данные эксперимента 1Н-1Н COSY (наличие спин-спинового взаимодействия протонов Н-1/Н-2, Н-2/Н-3, Н-5а/Н-5е для соединения IIIb) (рисунок) подтверждает гидразонное строе-ние продуктов.
|
Схема 4 - Схема отнесений и основные корреляции 1H-1Н в COSY-спектре диэтил 6-(1,2,4-триазол-4-илимино)-4-гидрокси-2,4-диметилциклогексан-1,3-дикарбоксилата (IIIb) |
Выводы
Реакции поликарбонильных соединений изучаемого типа с C- и N-аминотриазолами приводят к образованию функционально-замещенных хиназолинов, анелированных триазольным циклом, либо к системам, содержащим линейно-связанные аминотриазольный и циклогексановый фрагменты (триазолилиминоциклогексанам). Наличие в продуктах функциональных групп создает перспективу их дальнейшей модификации.
Результаты работы получены в рамках выполнения государственного задания Минобр-науки России в сфере научной деятельности (базовая часть) по Заданию № 4.1212.2014/К.
Литература
1. Li-Hua Huang, Yong-Fei Zheng, Chuan-Jun Song et.al. Steroids. 2012. Vol.77. P.367-374.
2. Mervat M. A. El-Gendy, Mohamed Shaaban et.al. J. Antibiot. 2008. Vol.61(3). P.149-157.
3. Поплевина Н.В., Косякин В.С., Григорьева Э.А., Кривенько А.П. Сб.науч.трудов XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов: «Научная книга». 2008. С.212-214.
4. Кривенько А.П., Сорокин В.В. Журнал органической химии. 1999. Т.35. Вып.8. С.1127-1141.
5. Щелочкова О.А., Поплевина Н.В., Субботин В.Е., Кривенько А.П. Изв. Саратовского университета.Сер. Химия. Экология. Биология. 2007. Т.7. Вып.2. С.8-13.
6. Поплевина Н.В., Кузнецова А.А., Кривенько А.П. Химия гетероциклических соединений. 2010. №9. С.1420-1422.