Учебное пособие: Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и пищевод Барретта: диагностика и лечение

Прекращение курения в некоторых случаях оказывает положительное влияние на течение ГЭРБ и влияет на эффективность её лечения. Установлено, что сигаретный дым вызывает индукцию ферментов цитохрома Р 450, приводит к ускорению метаболизма ингибиторов протонной помпы (ИПП) и вследствие этого к ослаблению их антисекреторных эффектов (Suzuki T. et all., 2007).

Препаратами симптоматического лечения ГЭРБ считаются антациды. У части пациентов они эффективно купируют проявления ГЭРБ, но играют минимальную роль в лечении рефлюкс-эзофагита. Антациды - группа лекарственных средств, содержащих в своем составе соли алюминия, магния, кальция, которые нейтрализуют соляную кислоту. Помимо этого, антациды способны адсорбировать пепсин, фосфолипазу А, желчные кислоты и лизолецитин - входящие в состав желчи и обладающие повреждающим действием на эпителий желудка и пищевода. Антациды при лечении ГЭРБ назначаются с целью снижения кислотно-протеолитической агрессии желудочного сока и кишечного содержимого.

Наиболее удобной фармацевтической формой для лечения ГЭРБ являются гели (алмагель, маалокс, фосфалюгель и др.). Целесообразно применять антациды, содержащие альгиновую кислоту. К таким препаратам относятся топалкан (топаал), гавискон, которые наряду с гидрооксидом алюминия и карбонатом магния содержат альгиновую кислоту. Последняя образует пенную антацидную взвесь, плавающую на поверхности желудочного содержимого, которая при попадании в пищевод оказывает лечебное действие. Обычно препараты назначают 3 раза в день через 40-60 мин после приёма пищи, когда чаще всего возникают изжога и ретростернальные боли, а также на ночь.

Препаратами патогенетического лечения ГЭРБ считаются прокинетики, так как они устраняют непосредственную причину гастроэзофагеального рефлюкса - пищеводно-желудочную дисмоторику. Они нормализуют моторику верхних отделов пищеварительного тракта, повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, пилорического сфинктера, усиливают перистальтику пищевода, желудка, 12-перстной кишки. Особенно показаны прокинетики для лечения ГЭРБ, развившейся на фоне системной склеродермии, сахарного диабета, сопровождающейся внепищеводными проявлениями. Кроме того, они устраняют симптомы нередко сопутствующие ГЭРБ желудочной диспепсии.

К прокинетикам относят группу фармакологических препаратов, которые на разных уровнях и с помощью различных механизмов усиливают двигательную, прежде всего пропульсивную активность желудочно-кишечного тракта.

Основные физиологические эффекты прокинетиков:

· повышение тонуса нижнепищеводного сфинктера;

· повышение эвакуаторной функции желудка;

· нормализация соотношения фаз мигрирующего моторного комплекса;

· повышение антродуоденальной координации;

· повышение продуктивной перистальтики кишки;

· повышение сократительной способности желчного пузыря.

Чрезвычайно важно, что прокинетики предотвращают не только кислый, но также нейтральный, и желчный ("щелочной") гастроэзофагеальные рефлюксы. В то время как атисекреторные препараты эффективны лишь в условиях сохраненной и повышенной секреторной функции желудка.

Прокинетики показаны больным ГЭРБ при стойком дуоденогастральном рефлюксе, особенно при послеоперационном рефлюкс-гастрите (после резекции желудка, пилоропластики и т.д.). Они должны использоваться и при антисекреторной терапии у данного контингента больных. Это обусловлено тем, что в кислой среде желчные кислоты (компонент рефлюксата при дуоденогастральном рефлюксе) преципитируют в желудочном соке, чем минимизируется их повреждающее действие на СОП. При назначении антисекреторных препаратов, в условиях желудочной гипо- и анацидности, желчные кислоты попадают через желудок в пищевод, повреждая СОП.

В таблице 2 представлены использующиеся в России в настоящее время прокинетики, их механизмы действия и физиологические эффекты.

Одним из первых препаратов этой группы был блокатор центральных и периферических D2-дофаминовых рецепторов - метоклопрамид.

Таблица 2. Механизмы действия и физиологические эффекты прокинетиков, используемых в России

Препарат повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, ускоряет эвакуацию содержимого желудка, положительно влияет на пищеводный клиренс и снижает гастроэзофагеальный рефлюкс. Блокируя центральные дофаминовые рецепторы, метоклопрамид воздействует на рвотный центр и центр регулирования желудочно-кишечной моторики. К существенным недостаткам метоклопрамида следует отнести его центральное действие (т.н. экстрапирамидные эффекты: головную боль, бессонницу, слабость, импотенцию, гинекомастию и т.д.).

В последнее время, наряду с метоклопрамидом, для лечения ГЭРБ используется домперидон, который является антагонистом преимущественно периферических D2-дофаминовых рецепторов. Эффективность домперидона как прокинетического агента превышает таковую метоклопрамида, к тому же препарат в меньшей степени проникает через гематоэнцефалический барьер, и у пациентов реже возникают побочные эффекты (гинекомастия, галакторея, нарушение менструального цикла и пр.).

Наиболее эффективным препаратом при лечении ГЭРБ является гастроинтестинальный прокинетик - итоприд (Ганатон), восстановливающий гастроинтестинальный тонус и координацию моторики. Препарат назван от своеобразной аббревиатуры "gastric natural tone", т.е. восстанавливающий нормальный тонус ЖКТ. Препарат обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.

Итоприд обладает двойным механизмом действия (рис. 4) обеспечивая:

· блокаду D2-дофаминовых рецепторов в районе парасимпатического нервного окончания, вызывая увеличение высвобождения ацетилхолина;

· ингибирование ацетилхолинэстеразы гладких мышц ЖКТ, препятствуя его деградации.

Все это в конечном итоге усиливает пропульсивную моторику желудка, ускоряет его опорожнение. Кроме того, препарат оказывает противорвотный эффект, которой реализуется благодаря взаимодействию с D2-дофаминовыми хеморецепторами триггерной зоны.

Взрослым назначают внутрь по 1 таблетке препарата Ганатон 50 мг 3 раза в сутки до еды. Рекомендуемая суточная доза составляет 150 мг.

Рис. 4. Механизмы действия современных прокинетиков

Чрезвычайно важно, что метаболизм итоприда позволяет избежать нежелательного лекарственного взаимодействия при приеме лекарственных препаратов, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р 450.

В Японии, где итоприд применяется с 1995 г., он зарекомендовал себя как препарат, характеризующийся хорошей переносимостью и отсутствием серьезных побочных эффектов. Результаты применения этого препарата более чем у 10 млн. больных не выявили ни одного случая удлинения интервала Q-T. При назначении препарата в обычных терапевтических дозах повышение уровня пролактина в крови встречается редко.

Итоприд (Ганатон) выгодно отличается от остальных прокинетиков сочетанием двойного механизма действия (ингибирование D2-рецепторов и ингибирование ацетилхолинэстеразы) и отсутствием серьезных побочных эффектов, характерных для других препаратов: метоклопрамида (экстрапирамидные эффекты, гиперпролактинемия) и цизаприда (удлинение интервала Q-T). Итоприда гидрохлорид рассматривается как препарат первой линии в лечении двигательных нарушений пищевода и желудка.

Ведущим направлением фармакотерапии ГЭРБ считается подавление секреции хлористоводородной кислоты. Для этой цели используются ИПП: омепразол (Ультоп), лансопразол (Ланзоптол), пантопразол (Нольпаза), рабепразол и эзомепразол.

Н 2-гистаминовые блокаторы практически не используются для курсового лечения ГЭРБ, ввиду снижения их антисекреторной активности при длительном приеме. Кроме того, их отличает менее выраженный антисекреторный эффект. ИПП, по сравнению с фамотидином, обеспечивают более быстрое заживление эзофагита и уменьшение субъективных признаков заболевания.

При сравнительной оценке эффективности лансопразола, рабепразола, пантопразола, ранитидина и плацебо продемонстрирована одинаковая эффективность всех ИПП в отношении купирования симптомов, частоты эпителизации эрозий и частоты рецидивов. При этом все ИПП превосходят по эффективности ранитидин и плацебо (Caro J., et al., 2001).

Ингибиторы Н+-К+-АТФазы, или ИПП, являются группой препаратов, блокирующих образование соляной кислоты на уровне мембраны париетальных клеток. Все эти препараты могут в течение 24 часов блокировать выделение соляной кислоты, независимо от вида стимуляции, к ним не появляется толерантность.

Являясь слабыми основаниями, ингибиторы протонного насоса накапливаются в канальцах париетальных клеток, где рН может достигать значений ниже 1,0. Поступая в организм человека, они проходят определенный путь активации: в канальцах париетальных клеток происходит их превращение в тетрациклический сульфенамид.

Активация препарата пропорциональна величине рН: рабепразол > омепразол = лансопразол > пантопразол. При рН, равной 5,0, пантопразол, по сравнению с другими ингибиторами протонного насоса, наиболее химически стабилен и слабее всего активируется.

Ингибиторы протонного насоса существенно различаются по своей биодоступности. Так, биодоступность омепразола несколько снижается при повторном приеме, эзомепразола возрастает, а пантопразола, лансопразола и рабепразола не меняется во времени. Достаточно высокой биодоступностью характеризуется пантопразол. При этом важно, что прием пищи и антацидов на биодоступность этих препаратов не влияет. Все ингибиторы протонного насоса в крови более чем на 95% связаны с белками плазмы.

Одним из важнейших критериев эффективности ИПП является быстрая активизация основного вещества, быстрое начало действия. Эзомепразол в дозе 20 мг обеспечивает лучшее снижение желудочной секреции в первые 6 часов 1 дня применения по сравнению с рабепразолом в дозе 20 мг, а также обладает более длительным по сравнению с рабепразолом действием в течение суток после прекращения приема препарата (Морозов С.В. с соавт., 2003).

По сравнению с эзомепразолом пантопразол быстрее купирует симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Так, симптомы заболевания, беспокоящие больных в дневное время, проходили в среднем на 3,7 сутки лечения при применении пантопразола и на 5,9 сутки при применении эзомепразола (p = 0,034), а в течение ночи - на 1,7 и 3,5 сутки соответственно (Бельмер С.В., 2009).

Исследование G. Keith с соавт. (2006) на здоровых добровольцах показало, что лансопразол 30 мг подавляет кислотность быстрее, чем рабепразол 20 мг. Среднее внутрижелудочное значение pH и процент времени с pH >4 были достоверно значительно выше в течение первых 5 часов после приема 30 мг лансопразола по сравнению с 20 мг рабепразола. Время достижения максимальной концентрации (t max) после приема 30 мг лансопразола (1,6 ч) было меньше, чем после приема 20 мг рабепразола (4,0 ч) как на 1-й, так и на 5-й день. Эти результаты свидетельствуют о более медленном растворении таблеток рабепразола в желудке по сравнению с быстрым высвобождением покрытых кишечнорастворимой оболочкой микросфер лансопразола. Капсулы Ланзоптола (лансопразола) растворяются еще быстрее оригинальных, за счет усовершенствования фирмой КРКА этого процесса.

Лансопразол обладает более выраженным эффектом, по сравнению с рабепразолом, в течение первых пяти часов после первой и повторной доз. Более быстрое начало действия лансопразола дает ему преимущество перед рабепразолом в начале лечения и при лечении "по требованию" (Keith G. et al., 2006).

Важнейшим требованием к современному ИПП является сведение к минимуму взаимодействия с системой цитохрома Р 450. Метаболизм ингибиторов протонного насоса происходит главным образом в печени при участии цитохрома Р 450. Ключевыми изоферментами в деактивации ингибиторов протонного насоса являются:

· CYP2C19

· CYP3A4 (Сродство омепразола к CYP3A4 в 10 раз ниже, чем к CYP2C19). Меньшее сродство к CYP2C19 и CYP3A4 по сравнению с другими ИПП, имеет пантопразол. Он трансформируется, в основном, под влиянием сульфотрансферазы - фермента, не относящегося к системе цитохрома Р 4 50.

· CYP2D6 (омепразол является слабым, а лансопразол сильным ингибитором)