Учебное пособие: Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и пищевод Барретта: диагностика и лечение

· CYP2C9

Данные ферменты обеспечивают процессы гидроксилирования и деалкилирования. Образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма преимущественно с мочой (на 80%).

Пантопразол составляет исключение, т. к. его метаболизм проходит без участия указанных изоферментов, а путем конъюгации (в первую очередь сульфатирования), что обеспечивает его незначительное влияние на метаболизм других лекарственных препаратов. С этим же, связана постоянная величина его биодоступности после первого применения. Особый путь метаболизма имеет также рабепразол. Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ингибиторов протонного насоса. С этим связано нарастание биодоступности омепразола и его стереоизомера эзомепразола.

В настоящее время установлено, что эффективность антисекреторного эффекта ИПП в значительной степени обусловлена вариабельностью гена одного из основных ферментов цитохрома Р 450-CYP2C19. По скорости метаболизма ИПП среди популяции выделяют:

· НоЕМ - гомозигот, обе аллели гена у которых нормальны -метаболизм ИПП осуществляется быстро (быстрые инактиваторы);

· HetEM - гетерозигот, одна из аллелей гена- мутировала, характеризуются промежуточной скоростью метаболизма ИПП;

· РМ - гомозигот, у которых мутантны обе аллели гена (ml/ml, m2/m2 или ml/m2) - медленные инактиваторы. Подавляющее большинство россиян по фармакогенетике относятся к типу homEM - "быстрым метаболизаторам" (табл.3).

Таблица 3. Частота генотипа РМ (медленных инактиваторов) CYP2C19 в различных рассовых группах (по P. J. Wedlund, 2000; И.В. Маеву, 2006)

Эффект омепразола на интрагастральный рН у лиц с различным генотипом CYP2C19 представлен в таблице 4.

Таблица 4. Интрагастральный рН, AUC (площадь распределения под кривой) на фоне приема омепразола у лиц с различным генотипом CYP2C19 (Furuta et al, 1999)

Лансопразол (30 мг) у быстрых метаболизаторов характеризуется более высокой концентрацией в сыворотке крови, более быстрым наступлением кислотосупрессивного эффекта, чем 10 мг рабепразола (Yamagishi Н. et al., 2008).

Эффективность лекарственных средств может быть повышена выделением из смеси S- и R-форм препарата S-формы, устойчивой к метаболизму в печени. Так, известной S-формой омепразола является препарат эзомепразол. Представлялось, что он будет более эффективен по сравнению со стандартным омепразолом в отношении кислотоподавления и лишен присущих тому отрицательных свойств. Однако убедительных клинических данных о преимуществе эзомепразола перед другими ИПП в купировании клинических проявлений ГЭРБ и антисекреторном эффекте не получено. Известно, что лансопразол и эзомепразол одинаково эффективны в купировании изжоги с 1-го по 14-й день лечения (Chey W. et al.,2003).

В целом, при длительном приеме большинства ИПП, после их отмены не развивается синдром "рикошета". В тоже время датскими учеными в 2009г. выявлены подобные эффекты у некоторых ИПП. Они провели рандомизиронное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (включающее 60 добровольцев) для изучения вопроса о возможности развития синдрома "рикошета" кислотной гиперсекреции после прекращения 8-недельного курса ИПП. Для большей уверенности в том, что развитие клинических симптомов после отмены ИПП связано с синдрома "рикошета" кислотной гиперсекреции, а не с рецидивом имеющегося заболевания, в качестве участников приглашались практически здоровые добровольцы.

После завершения 8-недельного курса эзомепразола у значительной части прежде бессимптомных практически здоровых добровольцев достоверно чаще отмечалась изжога, отрыжка кислым, симптомы желудочной диспепсии (Reimer C. et al., 2009), что возможно связано с развившейся у них гипергастринемией.

Показано, что применение S-формы пантопразола в дозе 20 мг достоверно более эффективно купирует симптомы и эндоскопические проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, по сравнению с обычным рацемическим пантопразолом в дозе 40 мг, что обуславливает перспективность его применения.

В настоящее время установлено, что эрадикация HР не вызывает и не усиливает симптомы ГЭРБ, не приводит к ремиссии и не позволяет предупредить её рецидивы (Malfertheiner P.с соавт., 2007). При этом чрезвычайно важно, что она предотвращает развитие атрофии СОЖ у пациентов длительно применяющих ИПП для лечения ГЭРБ, на фоне НР-ассоциированного гастрита. Так в исследовании E.J. Kuipers с соавт. (1996) установлено, что при наличии хеликобактерной инфекции ежегодный рост развития атрофического гастрита на фоне постоянного приема ингибитора протонной помпы составляет 6,1%.

Таким образом, эрадикационная терапия при длительном лечении ГЭРБ предотвращает развитие атрофического гастрита, который является триггером для каскада последующих возможных пренеопластических изменений СОЖ, на фоне хеликобактериоза (рис. 5).

Рис. 5. Схематическое изображение желудочного канцерогенеза (Каскад Корреа). Роль НР

Тактика лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Современные основные принципы лечения больных ГЭРБ сформулированы в рекомендациях, разработанных в 2007 г. на международном форуме, который состоялся в Швейцарии в г. Гштад. Основные положения данного документа базируются на позициях медицины, основанной на доказательствах.

Согласно данным рекомендациям выделяют три этапа оказания помощи (см. рис. 6): первый - самолечение; второй - врач общей практики; третий - гастроэнтеролог.

При наличии у пациента типичных симптомов ГЭРБ не чаще 1 раза в неделю (эпизодических жалоб) возможен самостоятельный прием лекарственных средств. При этом используются препараты безрецептурного отпуска: антациды (включая альгинаты), прокинетики, блокаторы Н 2-гистаминовых рецепторов, ИПП.

Как считают эксперты, наиболее приемлемым вариантом на этапе самолечения может быть использование антацидов или альгинатов (рис. 7). В то же время установлено, что антациды целесообразно использовать при эндоскопически негативной форме заболевания, а при лечении рефлюкс-эзофагита их эффективность минимальна (Dent J. с соавт., 1999).

Рис. 6. Новый алгоритм лечения ГЭРБ по Tytgat G. et al. (2007)

Рис. 7. Само-помощь по новому алгоритму лечения ГЭРБ по Tytgat G. et al. (2007)

При неэффективности самолечения или в случае частого (более 2 раз в неделю) возникновения симптомов ГЭРБ, пациент обращается к врачу общей практики (рис. 8). Врач общей практики оценивает симптомы пациента, его образ жизни, исключает другую патологию, симптомы тревоги и оптимизирует терапию ГЭРБ. При этом он не проводит какие-либо диагностические исследования.

Рис. 8. Этап врача общей практики по новому алгоритму лечения ГЭРБ по Tytgat G. et al. (2007)

При выборе тактики ведения больных ГЭРБ врач общей практики может по своему усмотрению либо оптимизировать и продолжить ранее проводившуюся терапию, либо назначить ИПП с, или без, адъювантной терапии (прокинетики, антациды). Согласно новому алгоритму, рекомендуют первоначально использовать препараты из группы антацидов или альгинатов и только при необходимости назначать комбинированную терапию.

Кроме назначения препаратов, врач общей практики должен рекомендовать пациенту изменить некоторые пищевые привычки: уменьшить количество пищи, принимаемой за один прием, не ложиться сразу после еды, спать с поднятым головным концом кровати, не курить, не злоупотреблять алкоголем, не употреблять жирную, острую пищу. Эксперты отмечают, что врачам общей практики целесообразно использовать низкодозовые формы ИПП и рекомендовать прием препаратов этой группы 1 раз в сутки. В новых рекомендациях предусмотрена возможная длительность инициальной терапии - от 4 до 8 недель. При необходимости (нет ответа на терапию, неудовлетворенность пациента результатами лечения, очень частое употребление препаратов) только после истечении указанного срока медикаментозного лечения можно рекомендовать прием ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки вместе или без адъювантной терапии на протяжении 4 недель.

Если пациент ответил на терапию, рекомендуют придерживаться стратегии step down & stop: уменьшить дозу ИПП наполовину и постепенно продолжать уменьшать дозу вплоть до прекращения медикаментозной терапии (длительность курса строго не фиксируется). Если после отмены медикаментозного лечения рецидивируют клинические проявления ГЭРБ, врач общей практики может рекомендовать пациенту продолжить прием препаратов в наименьшей эффективной дозе (продолжительность поддерживающей терапии также не регламентируется).

Некоторые фармацевтические фирмы выпускают широкий спектр дозировок омепразола по 10, 20 и 40 мг (Ультоп фирмы КРКА), что позволяет повысить копмлаентность врача и пациента, а также эффективно "оттитровать" кислотосупрессивный эффект препарата при длительной поддерживающей терапии ГЭРБ и пищевода Барретта.

Если же терапия неэффективна, пациенты неудовлетворенны результатами лечения второго уровня, необходимо направить больного к гастроэнтерологу (рис. 9).

Рис. 9. Этап гастроэнтеролога по новому алгоритму лечения ГЭРБ по Tytgat G. et al. (2007)

На этапе специализированной медицинской помощи возможно проведение эндоскопического и всех необходимых дополнительных исследований (манометрия, суточная рН-метрия, импедансометрия, билиграфия и др.). Гастроэнтеролог должен рассматривать только сложные клинические случаи ГЭРБ, то есть оказывать помощь тем пациентам, которые частично или полностью рефрактерны к проводимой терапии. Именно гастроэнтеролог должен установить диагноз, определить прогноз и подобрать приемлемую для такого пациента терапию.

В случае диагностики неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ), ГЭРБ (с эзофагитом) степени А, В и ГЭРБ степени C, D пациенту рекомендуют ИПП в стандартной дозе с или без адъювантной терапии. Длительность терапии зависит от степени повреждения слизистой оболочки пищевода: если нет видимых повреждений слизистой оболочки пищевода и при рефлюкс-эзофагите степени А, В продолжительность медикаментозного лечения колеблется от 4 до 8 нед; при рефлюкс-эзофагите степени C, D она составляет не менее 8 нед. В случае положительного ответа на терапию пациентам с НЭРБ/ГЭРБ степени А, В рекомендуют в дальнейшем лечение "по требованию"/поддерживающую терапию с использованием ИПП в стандартной дозе на протяжении 3-6 мес; больным с ГЭРБ степени C, D - длительную поддерживающую терапию с применением ИПП в стандартной дозировке с/без адъювантной терапии (длительность ее не регламентируют).

При отрицательном ответе пациента на медикаментозную терапию как с НЭРБ/ГЭРБ степени А, В, так и с ГЭРБ степени C, D необходимо воспользоваться двойной дозировкой ИПП с/без адъювантной терапии, увеличив длительность приема препарата до 8-12 нед. При сохранении жалоб по истечении указанного срока гастроэнтеролог должен изучить причины рефрактерности к терапии (проведение рН-мониторинга, рН/импеданс мониторинга) и исключить другую патологию. В случае диагностики стойко рефрактерной ГЭРБ эксперты рекомендуют антирефлюксное хирургическое вмешательство (Мазуренко О., 2009).

Если в ходе комплексного обследования пациента диагностирован пищевод Барретта, пациенту рекомендуют длительный прием ИПП в стандартной дозе с/без адъювантной терапии (длительность терапии, критерии эффективности или показания к проведению хирургического вмешательства, а также сроки наблюдения за пациентом в данном руководстве не указаны).

Лечение пищевода Барретта ИПП может привести к частичной регрессии заболевания и появлению островков плоскоклеточного эпителия. Тем не менее, считается, что пищевод Барретта не подвергается обратному развитию. Следует знать, что под ним может сохраниться метаплазированный эпителий. Поэтому в подобных случаях следует проводить повторные эндоскопические исследования с глубокими биопсиями.