Материал: Хронические миелопролиферативные заболевания с эозинофилией (рекомендации) 2014 года
НАЦИОНАЛЬНОЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ЭОЗИНОФИЛИЕЙ И ИДИОПАТИЧЕСКОГО ГИПЕРЭОЗИНОФИЛЬНОГО СИНДРОМА
Рекомендации утверждены
на II Конгрессе гематологов России
(апрель 2014г)
2014 г.
Коллектив авторов под руководством академика В.Г.Савченко
Авторы и эксперты:
Туркина А.Г.1, Немченко И.С.1, Челышева Е.Ю.1, Гусарова Г.А.1, Хорошко Н.Д.1,
Абдулкадыров К.М.2, Голенков А.К.3, Горячева С.Р.1, Зарицкий А.Ю.4, Ковригина А.М.1, Куцев С.И.5, Ломайа Е.Г.4, Мартынкевич И.С.2, Меликян А.Л.1, Обухова Т.Н.1, Поспелова Т.И.6, Шуваев В.А.2
1ФГБУ «Гематологический Научный центр» Минздрава России, г.Москва
2ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», г.Санкт- Петербург
3ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. Н.Ф.Владимирского», г.Москва
4ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Минздрава России, г.Санкт-Петербург
5ФГБУ "Медико-генетический научный центр" РАМН, г.Москва
6ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г.Новосибирск
Клинические рекомендации рассмотрены на Совещании научно- исследовательской группы гематологических центров России и заседании Профильной комиссии по гематологии (ноябрь 2013г)
|
|
3 |
|
|
СОДЕРЖАНИЕ |
|
|
ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................................................ |
|
5 |
|
1. МЕТОДОЛОГИЯ ......................................................................................................................... |
|
7 |
|
1.1. Методология сбора доказательств .......................................................................................... |
|
7 |
|
1.2. Методология разработки рекомендаций ............................................................................... |
|
8 |
|
1.3. Методология валидизации рекомендаций ............................................................................ |
|
9 |
|
2. ХАРАКТЕРИСТИКА И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РАЗЛИЧНЫХ |
|
|
|
ВАРИАНТОВ ГИПЕРЭОЗИНОФИЛИЙ..................................................................................... |
|
9 |
|
2.1 |
Клинические проявления при гиперэозинофилии ............................................................... |
|
9 |
2.2. Реактивная эозинофилия........................................................................................................ |
|
10 |
|
2.3 |
Клональная эозинофилия ........................................................................................................ |
|
11 |
2.4 |
Идиопатический гиперэозинофильный синдром................................................................ |
|
12 |
2.5 |
Миелопролиферативный вариант ИГЭС............................................................................. |
|
13 |
3. |
АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ГИПЕРЭОЗИНОФИЛИЙ............................................ |
|
14 |
3.1 |
Обязательные исследования для исключения реактивной эозинофилии и |
|
|
выявления специфических осложнений................................................................................. |
|
14 |
|
3.2 |
Исследования для подтверждения диагноза миелопролиферативного заболевания.. |
15 |
|
3.3 |
Исследования по показаниям.................................................................................................. |
|
15 |
4. |
ТЕРАПИЯ МПЗ с эозинофилией и ИГЭС |
16 |
|
4.1 |
Лечение МПЗ с эозинофилией................................................................................................ |
|
16 |
4.2 |
Лечение миелопролиферативного варианта ИГЭС ........................................................... |
|
16 |
4.3 |
Тактика ведения пациентов с ИГЭС без признаков миелопролиферации.................... |
|
17 |
4.4 |
Специфические осложнения при гиперэозинофилии ........................................................ |
|
17 |
5. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ИМАТИНИБА......................................... |
|
18 |
|
5.1 |
Режим дозирования и мониторинг эффективности терапии иматинибом.................... |
|
19 |
5.2 |
Тактика при резистентности или непереносимости иматиниба...................................... |
|
21 |
5.3 |
Нежелательные явления терапии иматинибом .................................................................. |
|
22 |
5.4 |
Лекарственные взаимодействия при терапии иматинибом............................................. |
|
25 |
ПРИЛОЖЕНИЯ.............................................................................................................................. |
|
26 |
|
Приложение 1. Список препаратов, ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 ........ |
|
26 |
|
Приложение 2. Препараты, удлинняющие интервал QT………………………………….27 |
|
|
|
Приложение 3. Критерии токсичности NCI CTCAE v4.0 (избранное).................................. |
|
28 |
|
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................................................ |
|
32 |
|
4
|
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ |
алло-ТГСК |
- аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток |
АЧТВ |
- активированное частичное тромбопластиновое время |
ВОЗ |
- Всемирная организация здравоохранения |
ГКС |
- глюкокортикостероиды |
ИГЭС |
- идиопатический гиперэозинофильный синдром |
ИЛ 5 |
- интерлейкин 5 |
ИТК |
- ингибиторы тирозинкиназ |
ИФ-α |
- интерферон-альфа |
МПЗ |
- миелопролиферативные заболевания |
МПЗ-эо |
- миелопролиферативные заболевания с эозинофилией |
ПГО |
- полный гематологический ответ |
ПМО |
- полный молекулярный ответ |
ПХТ |
- полихимиотерапия |
ПЦО |
- цитогенетический ответ |
ПЦР |
- полимеразная цепная реакция |
РКИ |
- рандомизированные контролируемые исследования |
СЦИ |
- стандартное цитогенетическое исследование |
ХМЛ |
- хронический миелолейкоз |
ЭХО КГ |
- эхокардиография |
FGFR1 |
- ген, кодирующий синтез рецептора к ростовому фактору, |
|
продуцируемому фибробластами |
FISH |
- флуоресцентная гибридизация |
NCCN |
- Национальная онкологическая сеть Соединенных Штатов Америки |
NCI CTCAE |
- шкала токсичности Национального института Рака Канады |
PDGFRA |
- ген, кодирующий синтез α-цепи рецептора к ростовому фактору, |
|
продуцируемому тромбоцитами/мегакариоцитами |
PDGFRВ |
- ген, кодирующий синтез β-цепи рецептора к ростовому фактору, |
|
продуцируемому тромбоцитами/мегакариоцитами |
Ph' |
- филадельфийская хромосома |
5
ВВЕДЕНИЕ
Повышение абсолютного числа эозинофилов в периферической крови более 0,6 х 109/л называют эозинофилией, а более 1,5 х 109/л — гиперэозинофилией или большой эозинофилией крови.
Частота встречаемости гиперэозинофилии недостаточно изучена. С одной стороны, есть информация о том, что в общей клинической практике почти у 7% больных может быть выявлена эозинофилия при выполнении анализов крови [1]. В то же время заболеваемость миелопролиферативным вариантом гиперэозинофильного синдрома, скорректированная по возрасту, в США составляет 0,036 на 100 000 взрослого населения [1]. При этом авторы подчеркивают, что даже применение популяционных исследований и многолетняя фиксация таких случаев в обширных базах данных вряд ли отражает истинную картину, что связано как со сложностями диагностики, так и с появлением все новых форм в классификации гиперэозинофилии, и изменением способов кодирования в базе данных по новым случаям.
Значительная часть гиперэозинофилий имеет реактивный характер и сопровождает гельминтозы, аллергические реакции немедленного типа, васкулиты (синдром Черга- Страусс), солидные опухоли. Это поликлональный процесс, регулируемый эозинофилопоэтическими цитокинами, которые стимулируют пролиферацию эозинофилов и их предшественников.
Гиперэозинофилия является реактивной и при лимфопролиферативных заболеваниях: лимфоме Ходжкина, Т-клеточных и В-клеточных лимфомах. Выделяют также вариант реактивного гиперэозинофильного синдрома, вызванного неопухолевой экспансией клональных Т-лимфоцитов с аберрантным фенотипом (CD3-CD4+), которые продуцируют интерлейкин 5 (ИЛ5), являющийся основным эозинопоэтическим цитокином [2]. Этот вариант следует дифференцировать от гемобластозов, в основе которых лежит поражение стволовой клетки. При этом и эозинофилы, и лимфоциты несут один и тот же молекулярный маркер (например, FGFR1).
При миелопролиферативных заболеваниях (МПЗ) эозинофилия может иметь как реактивный, так и клональный характер. Клональность можно подтвердить выявлением генетических маркеров PDGFRА (ген, кодирующий синтез α-цепи рецептора к ростовому фактору, продуцируемому тромбоцитами/мегакариоцитами), FGFR1 (ген, кодирующий синтез рецептора к ростовому фактору, продуцируемому фибробластами), JAK2, BCR-
ABL.
Настоящий прорыв в диагностике МПЗ, протекающих с эозинофилией, был сделан в 2003 году, когда у нескольких больных с гиперэозинофильным синдромом был выявлен слитный ген FIP1L1-PDGFRA как следствие интерстициальной делеции фрагмента длинного плеча 4 хромосомы (del 4(q12)). Выявление этого маркера стало основой установления диагноза клонального миелопролиферативного заболевания. Подтвердить наличие del 4(q12) при стандартном цитогенетическом исследовании невозможно в связи с ее небольшим размером, поэтому диагностика основывается на обнаружении экспрессии слитного гена FIP1L1-PDGFRA методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или делеции фрагмента CHIC2 хромосомы 4 методом FISH [3]. Среди всех клональных МПЗ, протекающих с эозинофилией, вариант с маркером FIP1L1-PDGFRA является наиболее частым [4-9].
Другой вариант клонального МПЗ с эозинофилией связан с вовлечением гена PDGFRВ, кодирующего синтез β-цепи рецептора к ростовому фактору, продуцируемому тромбоцитами/мегакариоцитами. Сейчас известно порядка 10 вариантов его вовлечения в различные транслокации, но в подавляющем большинстве встречается химерный ген ETV6-PDGFRВ как следствие транслокации t(5;12)(q31-33;p13). Эозинофилия при этом