26
Одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, может приводить к изменению концентрации как иматиниба, так и принимаемого совместно лекарства, что следует учитывать в клинической практике. Если больной принимает одновременно несколько препаратов в качестве сопутствующей терапии, и при этом наблюдается неэффективность лечения, либо тяжелая токсичность терапии, можно заподозрить наличие лекарственных взаимодействий, влияющих на уровень иматиниба в крови. Поэтому с целью максимальной эффективности терапии при возникновении или утяжелении токсичности, важно исключить или свести к минимуму одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, отдавать предпочтение аналогам с другими путями метаболизма.
При одновременном приеме препаратов, повышающих активность CYP3A4 p450, может наблюдаться снижение концентрации иматиниба в плазме крови, что уменьшает его эффективность. Соответственно, ингибиторы фермента CYP3A4 p450 могут приводить к повышению концентрации иматиниба в плазме, что выражается клинически в усилении проявлений токсичности терапии.
При наличии выраженной токсичности или недостаточном ответе на лечение с целью исключения возможных межлекарственных взаимодействий при приеме лекарственных препаратов по поводу сопутствующих заболеваний целесообразно определение концентрации иматиниба в плазме (сыворотке) крови.
Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором данного фермента, поэтому больных следует предупредить о необходимости избегать его употребления.
Кроме того, как отмечено выше, иматиниб потенциально может удлинять интервал QT. В связи с этим не рекомендовано его применение одновременно с другими препаратами, влияющими на удлинение интервала QT. Перечень препаратов, способных вызывать удлинение интервала QT, представлен в прил.2.
ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение 1. Список препаратов, ингибиторов или индукторов цитохрома Р450
Стимуляторы CYP3A4/5 - |
Ингибиторы CYP3A4/5 - препараты, повышающие |
|
препараты, снижающие |
концентрацию ИТК в плазме |
|
концентрацию ИТК в |
|
|
плазме |
|
|
Глюкокортикоиды |
Амиодарон |
Итраконазол |
Гризеофульвин |
Анастрозол |
Кетоконазол |
Дексаметазон |
Азитромицин |
Метронидазол |
Дифенин |
Циметидин |
Мибефрадил |
Карбамазепин |
Кларитромицин |
Миконазол (средний) |
Оксарбазепин |
Клотримазол |
Норфлоксацин |
Прогестерон |
Циклоспорин |
Норфлуоксетин |
Рифабутин |
Даназол |
Омепразол (слабый) |
Рифампицин |
Дексаметазон |
Оксиконазол |
Сульфадимизин |
Дилтиазем |
Пароксетин (слабый) |
Сульфапиразон |
Диритромицин |
Хинидин |
Троглитазон |
Дисульфирам |
Хинин |
Фенилбутазон |
Эритромицин |
Сертиндол |
Фенобарбитал |
Этинил эстрадиол) |
Сертралин |
Этосуксимид |
Флюоксетин |
Верапамил |
|
Флювоксамин |
Зафирлукаст |
|
Гестоден |
Грейпфрутовый сок |
|
Изониазид |
Зверобой |
27
Приложение 2. Препараты, удлиняющие интервал QT*
Антиаритмические
Аденозин, Амиодарон, Флекаинид, Хинидин, Соталол;
Противосудорожные
Фелбамат, Фенитоин
Антидепрессанты
Амитриптилин, Циталопрам, Дезипрамин, Доксепин, Имипрамин, Пароксетин, Сертралин;
Антигистаминные
Астемизол, Дифенгидрамин, Лоратадин, Терфенадин;
Антигипертензивные
Индапамид, Мибефрадил, Гидрохлортиазид, Нифедипин;
Противомикробные
Макролиды, Фторхинолоны;
Противоопухолевые
Триоксид мышьяка, Тамоксифен;
Антипсихотические
Хлорпромазин, Клозапин, Дроперидол, Галоперидол, Рисперидон;
Препараты, действующие на желудочно-кишечный тракт
Цизаприд, Доласетрон, Октреотид
Препараты разных групп
*Более полный перечень препаратов http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm
|
|
|
|
28 |
Приложение 3. Критерии токсичности NCI CTCAE v4.0 (избранное*) |
||||
|
|
|
|
|
Нежелательное |
|
Степенитоксичности |
|
|
явление |
1 |
2 |
3 |
4 |
|
|
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ |
|
|
Гемоглобин |
НГН* - 100 г/л |
100 - 80 г/л |
<80 г/л показаны |
Жизнеугрожающие |
|
|
|
трансфузии |
осложнения, |
|
|
|
|
необходима |
|
|
|
|
неотложная терапия |
Лейкоциты |
НГН – 3.0 x 10 9/л |
3.0 - 2.0 x 109 /л |
2.0 – 1.0 x 10 9 /л |
< 1.0 x 109 /л |
Нейтрофилы |
НГН - 1.5 x 109/л |
1.5 - 1.0 x 109 /л |
1.0 - 0.5 x 109 /л |
< 0.5 x 109 /л |
Тромбоциты |
НГН - 75.0 x |
75.0 - 50.0 x 109/л |
50.0 - 25.0 x109/л |
< 25.0 x 109 /л |
|
109/л |
|
|
|
НГН – нижняя граница нормы |
|
|
|
|
|
ЛАБОРАТОРНЫЕ ОТКЛОНЕНИЯ |
|
||
Щелочная |
ВГН* - 2.5 х ВГН |
2.5- 5.0 x ВГН |
5.0 - 20.0 x ВГН |
> 20.0 x ВГН |
фосфатаза |
|
|
|
|
Билирубин |
ВГН - 1.5 х ВГН |
1.5 - 3.0 x ВГН |
3.0 - 10.0 x ВГН |
> 10.0 x ВГН |
АСТ |
ВГН - 3.0 х ВГН |
3.0 - 5.0 x ВГН |
5.0 - 20.0 x ВГН |
> 20.0 x ВГН |
АЛТ |
ВГН - 3.0 х ВГН |
3.0 - 5.0 x ВГН |
5.0 - 20.0 x ВГН |
> 20.0 x ВГН |
Липаза |
ВГН - 1.5 х ВГН |
1.5 - 2.0 x ВГН |
2.0 - 5.0 x ВГН |
> 5.0 x ВГН |
Холестерин |
ВГН - 7.75 |
7.75 - 10.34ммоль/л |
10.34-12.92ммоль/л |
> 12.92 ммоль/л |
|
ммоль/л |
|
|
|
|
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА |
|
||
Гипергликемия |
Уровень глюкозы |
Уровень глюкозы |
13.9 - 27.8 ммоль/л, |
>27.8 ммоль/л, |
|
натощак ВГН - |
натощак 8.9 - 13.9 |
необходима |
жизнеугрожающие |
|
8.9 ммоль/л |
ммоль/л |
госпитализация |
осложнения |
*ВГН – верхняя граница нормы |
|
|
|
|
|
ОТЕКИ (ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ) |
|
||
Отеки лица |
Локализованные |
Умеренные отеки |
Тяжелые отеки, |
- |
|
отеки лица |
лица, |
ограничивающие |
|
|
|
ограничивающие |
повседневную |
|
|
|
повседневную |
активность и |
|
|
|
активность |
способность к |
|
|
|
|
самообслуживанию |
|
Отеки туловища |
Отечность или |
Заметное |
Тяжелые отеки, |
- |
|
сглаживание |
сглаживание |
ограничивающие |
|
|
анатомических |
анатомических |
повседневную |
|
|
образований при |
образований, |
активность и |
|
|
местном осмотре |
заполнение кожных |
способность к |
|
|
|
складок, заметное |
самообслуживанию |
|
|
|
искажение |
|
|
|
|
анатомических |
|
|
|
|
контуров, |
|
|
|
|
ограничение |
|
|
|
|
повседневной |
|
|
|
|
активности |
|
|
29
Нежелательное |
|
Степенитоксичности |
|
|
явление |
1 |
2 |
3 |
4 |
Отеки |
5-10% разница в |
10-30% разница в |
>30% разница в |
- |
конечностей |
окружностях |
окружностях |
окружностях |
|
|
конечностей, |
конечностей, |
конечностей |
|
|
отечность или |
заметное |
Тяжелые отеки, |
|
|
сглаживание |
сглаживание |
ограничивающие |
|
|
анатомических |
анатомических |
повседневную |
|
|
образований при |
образований, |
активность и |
|
|
местном осмотре |
заполнение кожных |
способность к |
|
|
|
складок, заметное |
самообслуживанию |
|
|
|
искажение |
|
|
|
|
анатомических |
|
|
|
|
контуров, |
|
|
|
|
ограничение |
|
|
|
|
повседневной |
|
|
|
|
активности |
|
|
ТОКСИЧНОСТЬ СО СТОРОНЫ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА |
||||
Тошнота |
Потеря аппетита |
Снижение приема |
Недостаточное |
- |
|
без изменения |
пищи без значимого |
потребление |
|
|
обычной диеты |
снижения веса, |
калорий или пищи, |
|
|
|
дегидратации или |
необходимость |
|
|
|
недостаточности |
зондового питания, |
|
|
|
питания |
парентерального |
|
|
|
|
питания или |
|
|
|
|
госпитализации |
|
Рвота |
1-2 эпизода (с |
3-5 эпизодов (с |
?6 эпизодов (с |
Жизнеугрожающие |
|
интервалом не |
интервалом не |
интервалом не |
осложнения, |
|
менее 5 минут) в |
менее 5 минут) в |
менее 5 минут) в |
необходима |
|
течение 24 часов |
течение 24 часов |
течение 24 часов, |
неотложная терапия |
|
|
|
необходимость |
|
|
|
|
зондового питания, |
|
|
|
|
парентерального |
|
|
|
|
питания или |
|
|
|
|
госпитализации |
|
Диарея |
Учащение стула |
Учащение стула до |
Учащение стула 7 и |
Жизнеугрожающ |
|
менее 4 раз в |
4 - 6 раз в день; |
более раз в день; |
ие осложнения, |
|
день; легкое |
умеренное |
недержание стула; |
необходима |
|
увеличение |
увеличение объема |
необходимость |
неотложная |
|
объема |
отделяемого через |
госпитализации; |
терапия |
|
отделяемого |
колостому |
выраженное |
|
|
через колостому |
|
увеличение объема |
|
|
|
|
отделяемого через |
|
|
|
|
колостому |
|
Запор |
Периодические |
Персистирующие |
Запоры с |
Жизнеугрожающи |
|
или редкие |
симптомы с |
необходимостью |
е осложнения, |
|
проявления; |
регулярным |
ручной эвакуации, |
необходима |
|
редкое |
использованием |
ограничивающие |
неотложная |
|
применение |
препаратов, |
повседневную |
терапия |
|
препаратов, |
изменяющих |
активность и |
|
|
изменяющих |
консистенцию стула |
способность к |
|
|
консистенцию |
или слабительных, |
самообслуживанию |
|
|
стула или |
клизмы; |
|
|
|
слабительных, |
ограничение |
|
|
|
клизмы; |
повседневной |
|
|
|
изменение диеты |
активности |
|
|
Стоматит (мукозит |
симптомов нет |
Умеренная боль, не |
Выраженная боль, |
Жизнеугрожающие |
полости рта) |
или |
влияющая на |
влияющая на |
осложнения, |
|
невыраженные; |
потребление пищи, |
потребление пищи |
необходима |
|
вмешательство не |
необходимо |
через рот |
неотложная терапия |
|
требуется |
изменение диеты |
|
|
30
Нежелательное |
|
Степенитоксичности |
|
|
явление |
1 |
2 |
3 |
4 |
|
|
БОЛЬ |
|
|
Боль |
Незначительная |
Умеренная боль, |
Выраженная боль, |
- |
|
боль |
ограничивающая |
ограничивающие |
|
|
|
повседневную |
повседневную |
|
|
|
активности |
активность и |
|
|
|
|
способность к |
|
|
|
|
самообслуживанию |
|
Артралгия (боли в |
Незначительная |
Умеренная боль, |
Выраженная боль, |
- |
суставах) |
боль |
ограничивающая |
ограничивающие |
|
|
|
повседневную |
повседневную |
|
|
|
активности |
активность и |
|
|
|
|
способность к |
|
|
|
|
самообслуживанию |
|
Боль в костях |
Незначительная |
Умеренная боль, |
Выраженная боль, |
- |
|
боль |
ограничивающая |
ограничивающие |
|
|
|
повседневную |
повседневную |
|
|
|
активности |
активность и |
|
|
|
|
способность к |
|
|
|
|
самообслуживанию |
|
Миалгия |
Незначительная |
Умеренная боль, |
Выраженная боль, |
- |
(мышечная боль) |
боль |
ограничивающая |
ограничивающие |
|
|
|
повседневную |
повседневную |
|
|
|
активности |
активность и |
|
|
|
|
способность к |
|
|
|
|
самообслуживанию |
|
Головная боль |
Незначительная |
Умеренная боль, |
Выраженная боль, |
- |
|
боль |
ограничивающая |
ограничивающие |
|
|
|
повседневную |
повседневную |
|
|
|
активности |
активность и |
|
|
|
|
способность к |
|
|
|
|
самообслуживанию |
|
|
КОНСТИТУЦИОНАЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ |
|
||
Слабость |
Слабость |
Слабость не |
Слабость не |
- |
(апатичность, |
проходит после |
проходит после |
проходит после |
|
недомогание, |
отдыха |
отдыха, |
отдыха, |
|
астения) |
|
ограничивает |
ограничивает |
|
|
|
повседневную |
повседневную |
|
|
|
активность |
активность и |
|
|
|
|
способность к |
|
|
|
|
самообслуживанию |
|
Лихорадка |
38,0-39,0оС |
39,0-40,0оС |
>40,0оС |
>40,0оС |
|
|
|
продолжительность |
продолжительность |
|
|
|
ю менее 24 часов |
ю более 24 часов |
Увеличение веса |
5 - 10% от |
10 - 20% от |
? 20% от исходного |
- |
|
исходного веса |
исходного веса |
веса |
|
Потеря веса |
5 - 10% от |
10 - 20% от |
? 20% от исходного |
- |
|
исходного веса, |
исходного веса, |
веса, необходимо |
|
|
вмешательство не |
необходима |
зондовое или |
|
|
требуется |
нутриционная |
парентеральное |
|
|
|
поддержка |
питание |
|
|
КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ |
|
||