Статья: Клинические и фармакоэкономические аспекты лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Клинические и фармакоэкономические аспекты лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

О.А. Саблин,

И.А. Бакушкин

Стратегия лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) в настоящее время наиболее полно определена в рекомендациях, разработанных на конференции в Генвале (Бельгия), в которой приняли участие 35 ведущих специалистов по проблеме ГЭРБ (J. Dent и соавт., 1999). Главные положения данного документа базируются на позициях медицины, основанной на доказательствах.

В настоящее время стратегическими целями лечения ГЭРБ является предупреждение эрозивного повреждения слизистой оболочки пищевода, развития осложнений и аденокарциномы пищевода. Тактические цели терапии больных ГЭРБ заключаются в уменьшении выраженности клинических симптомов и улучшении качества жизни пациентов (P. Bytzer, 2003; E. Quigley, 2003). пищевод рефлюксный эрозивный

Большинство исследователей признают, что для лечения ГЭРБ целесообразно использовать ингибиторы протонной помпы как наиболее эффективные антисекреторные агенты, по сравнению с Н 2-гистаминовыми блокаторами. Омепразол, по сравнению с фамотидином, обеспечивает более быстрое заживление эзофагита и уменьшение субъективных признаков заболевания (S. Kawano и соавт., 2002). Омепразол в дозе 20-40 мг/сут или пантопразол в дозе 30-60 мг/сут полностью устраняют симптомы рефлюксной болезни за 1-2 нед более чем у 80% пациентов. Полное излечение эрозивно-язвенного эзофагита происходит в течение 8 нед (А.А. Шептулин, 2000; G. Bommelaer и соавт., 2002).

В то же время при назначении больших доз Н 2-гистаминовых блокаторов симптоматическое улучшение наступает лишь в 32-82% случаев (R. Fass, G. Winters, 2001), а частота эпителизации эрозий пищевода не превышает 60% (И.В. Маев, Н.Н. Балашова, 2003). Повышение клинического эффекта лечения от повышения дозы Н 2-гистаминовых рецепторов не обнаружено (J. Dent и соавт., 1999).

С другой стороны, реальная клиническая практика и проведенный нами анализ результатов терапии 1533 больных ГЭРБ показывают, что Н 2-гистаминовые блокаторы широко используются для лечения пациентов с эрозивной ГЭРБ. С этой целью в 2002-2004 гг. в Санкт-Петербурге их применяли у 36% указанных больных. При этом среди блокаторов Н 2-гистаминовых рецепторов наиболее часто назначался фамотидин (86% случаев) и значительно реже - ранитидин или циметидин (13 и 1% соответственно). Ретроспективный анализ историй лечения больных показал, что данные препараты для лечения ГЭРБ в 63% случаев были рекомендованы врачами, в 26% случаев использовались самостоятельно или по совету сторонних лиц, а в 12% случаев провизорами и фармацевтами аптек. При этом интересно, что одним из главных побудительных мотивов к применению Н 2-гистаминовых блокаторов была их дешевизна (О.А. Саблин, 2004).

Таким образом, несмотря на очевидные клинические преимущества ингибиторов протонной помпы, по сравнению с Н 2-гистаминовыми блокаторами, при лечении ГЭРБ более трети больных применяют последние, уповая на их определенные фармакоэкономические преимущества.

Учитывая актуальность данной проблемы для Северо-Западного региона России, нами проведено исследование с целью сравнения клинической эффективности, определения фармакоэкономических особенностей лечения больных как эрозивной, так и неэрозивной ГЭРБ ингибитором протонной помпы омепразолом (ультопом, фирмы КRKA, Словения) и блокатором Н 2-гистаминовых рецепторов фамотидином (гастросидином, фирмы Эджзаджибаши, Турция).

Материалы и методы

Обследовано 78 больных ГЭРБ, среди которых в зависимости от характера проводимого лечения было выделено 4 группы, рандомизированные по полу и возрасту. Метод организации выборки носил характер стратифицированного отбора с формированием простой случайной выборки установленного объема. Использовались следующие варианты лечения ГЭРБ (рис. 1):

* при неэрозивной форме ГЭРБ (НЭРБ) назначался ультоп по 20 мг в сутки (n=19) или фамотидин по 40 мг в сутки (n=19);

* при эрозивной форме ГЭРБ (ЭРБ) - ультоп по 40 мг в сутки (n=20) или гастросидин по 80 мг в сутки (n=20).

Лечение проводилось в течение 4 нед. В случае его неэффективности (сохранение клинической симптоматики или эндоскопических проявлений рефлюкс-эзофагита) пациентам еще на 4 нед назначался ультоп (40 мг/сут) вне зависимости от варианта предшествующей терапии. Выраженность эндоскопических проявлений заболевания представлена в табл. 1. С неэрозивной формой заболевания было 48,7% больных. Пациенты с ЭРБ имели эзофагиты легкой степени - А и В, по Лос-Анджелесской классификации (1994 г.). Статистическая обработка не выявила в сравниваемых группах значимых различий по выраженности эндоскопических признаков рефлюкс-эзофагита. Средний возраст больных составил 34,4±5,3 года.

Всем обследованным до лечения, на 2 и 4-й, а также при необходимости на 8-й неделе лечения проводилось традиционное для больных ГЭРБ общеклиническое и лабораторно-инструментальное обследование, включающее эзофагогастродуоденоскопию и пищеводное суточное рН-мониторирование, с использованием аппарата "Гастроскан-24" (г. Фрязино, Московская обл.).

Обследование включало также оценку влияния различных схем лечения на показатели качества жизни пациентов и расчет ряда фармакоэкономических параметров. При этом их анализ проводился отдельно для пациентов с неэрозивной и эрозивной формой заболевания. Основным критерием эффективности терапии для больных с НЭРБ было стойкое (в течение 3 дней) исчезновение изжоги, в то время как для пациентов с ЭРБ - эпителизация эрозий в дистальном отделе пищевода. Стоимость препаратов в розничной аптечной сети на момент проведения исследования составляла: ультопа (20 мг N14) - 91 руб., гастросидина (40 мг N10) - 60 руб.

Результаты и их обсуждение

Большинство больных предъявляли жалобы на изжогу, отрыжку кислым и воздухом. Боль за грудиной "некардиального генеза" испытывали лишь 10% больных ЭРБ и 5,3% больных НЭРБ.

Анализ результатов лечения больных НЭРБ позволил обнаружить различия в клинической эффективности различных вариантов терапии. В целом антисекреторное лечение характеризовалось наибольшей эффективностью у больных ГЭРБ, принимающих ультоп. При НЭРБ сроки регрессии изжоги у больных, получавших ультоп, были достоверно меньшими (р<0,05), чем у больных, принимающих фамотидин (рис. 2). Аналогичная тенденция была характерна и для остальных жалоб пациентов: отрыжки кислым, воздухом и загрудинной боли. Через 4 нед лечения изжога сохранялась у 1 больного, принимавшего ультоп, и у 3, принимавших фамотидин. Последующее лечение ультопом способствовало исчезновению изжоги через 4 нед лечения у всех больных.

Рис. 1. Дизайн исследования

Таблица 1. Тяжесть рефлюкс-эзофагита у обследованных больных ГЭРБ, получающих различные варианты фармакотерапии

Рис. 2. Сравнительная характеристика клинической эффективности (регрессия изжоги) различных вариантов фармакотерапии больных НЭРБ

Рис. 3. Эффективность лечения рефлюкс-эзофагита различными вариантами фармакотерапии у больных ЭРБ

Рис. 4. Средний процент суточного времени с внутрипищеводным рН<4,0 у обследованных больных ГЭРБ на фоне различных вариантов фармакотерапии

Рис. 5. Прирост интегрального показателя качества жизни на фоне лечения ультопом или фамотидином у больных с ЭРБ (А) и НЭРБ (Б)

Анализ сроков эпителизации эрозий в дистальном отделе пищевода у больных ЭРБ также обнаружил преимущества ультопа (рис. 3). Обращало внимание то, что на 4-й неделе лечения исчезновение эрозий было достигнуто у 75% больных, получавших ультоп, и лишь у 40% принимавших гастросидин. Сохранение эрозивных изменений слизистой оболочки пищевода потребовало дополнительного приема ультопа в течение 4 нед у 5 больных, принимавших ранее ультоп, и у 12 больных после приема фамотидина. При этом у последних повышение интенсивности лечения ("Step-up"-терапия) не привело к исчезновению эрозий в пищеводе на 8-й неделе лечения, они сохранялись у 20% больных. В то же время у больных, принимавших ультоп, на 8-й неделе лечения отмечалась полная регрессия эндоскопических проявлений рефлюкс-эзофагита.

Полученные результаты вполне соответствовали более эффективному сдвигу внутрипищеводного pH в сторону основных значений при назначении омепразола (рис. 4). Анализ внутрипищеводного рН у обследованных больных ГЭРБ на 4-й неделе лечения выявил, что минимальный процент времени с внутрипищеводным рН<4,0 определялся у пациентов, получавших омепразол (5,3±0,7%), а максимальный у лиц, получавших фамотидин (6,7±0,5%). На 8-й неделе лечения у пациентов, получавших ультоп, отмечались нормальные значения внутрипищеводного рН, в то время как на фоне терапии гастросидином средний процент суточного времени с внутрипищеводным рН<4,0 был несколько выше нормальных значений (5,3±1,0%).

Все полученные данные в свою очередь оказались закономерным образом связанными с более значимым повышением качества жизни у больных, получавших омепразол, по сравнению с пациентами, получавшими фамотидин (рис. 5). Прирост интегрального показателя качества жизни на фоне лечения омепразолом был достоверным (р<0,05) у пациентов с ЭРБ и в среднем составлял 11 ед., в то время как на фоне приема фамотидина - 7 ед.

Не менее существенные различия были выявлены при сравнительной оценке фармакоэкономической эффективности двух вариантов лечения. Прямое сопоставление затрат на 8-недельное лечение ГЭРБ показало, что стоимость курсового лечения, включающего фамотидин, была на 10,1% более затратной в случае неэрозивной формы заболевания и на 18% - при наличии рефлюкс-эзофагита (с учетом последующей "Step-up"-терапии), по сравнению с курсовой терапией омепразолом.

Однако значительно больший научно-практический интерес представлял анализ стоимостной эффективности и полезности затрат при использовании двух вариантов лечения. При анализе стоимостной эффективности (cost - effectiveness analysis) сравнивались затраты, необходимые для достижения единицы клинического эффекта, при этом в расчет принимались расходы лечебных систем с ультопом (ЛСу) и с фамотидином (ЛСф). Рассчитывался индекс клинической эффективности, который в случае НЭРБ учитывал сроки регрессии изжоги, а при ЭРБ - эндоскопических проявлений рефлюкс-эзофагита (табл. 3).

Результаты анализа стоимостной эффективности вариантов терапии ГЭРБ с ультопом (У) или с гастросидином (Г) представлены в табл. 4.

При анализе данных, представленных в табл. 4, обращало внимание значительное повышение затрат при использовании гастросидина, по сравнению с терапией ультопом. Так, при терапии НЭРБ ультопом для достижения одинаковой клинической эффективности требовалось в 1,4 раза меньше материальных затрат, по сравнению с инициальной терапией гастросидином. В случае эрозивной формы заболевания затратная эффективность ультопа была еще меньшей и составляла 2,25 по отношению к варианту лечения гастросидином.

При анализе полезности затрат (cost - utility analysis) оценивалось на сколько стоимость затрат соотносится с улучшением состояния здоровья больного в целом, т.е. какую пользу в виде благоприятного влияния на состояние здоровья приносит данный вариант лечения. Поскольку интегральной характеристикой здоровья пациентов является качество их жизни, то в расчет наряду с регрессией клинических и эндоскопических проявлений заболевания принимался прирост качества жизни в ходе лечения. Интегральный показатель эффективности, комплексно учитывающий динамику клинических проявлений и качества жизни, рассчитывался по формуле (А.П. Градов, В.Б. Гриневич, 2000).

где ei; i=2 - показатель эффективности с баллом от 1 до 7;

Кi; i=2 - коэффициент значимости (К 1+ К 2 =1).

Формула для определения интегрального показателя эффективности лечения выглядела следующим образом:

Е = Клиническая эффективность (баллы) ґ 0,7 + КЖ ґ 0,3, где КЖ - прирост качества жизни обследованных больных (баллы).

В табл. 5 представлены данные полезности затрат ЛСу и ЛСф.

Данные, приведенные в табл. 5, позволяют заключить, что при НЭРБ полезность затрат на курсовое лечение заболевания ультопом в 1,33 раза превышает таковую при терапии гастросидином. В то же время использование ультопа для лечения эрозивной формы заболевания способствует улучшению состояния здоровья больных при значительно меньших (более чем в 2 раза) общих затратах.

Полученные результаты еще раз подтверждают, что ингибиторы протонной помпы, в частности ультоп, обладают достоверно большей клинической и фармакоэкономической эффективностью при лечении эрозивной ГЭРБ по отношению к блокаторам Н 2-гистаминовых рецепторов, даже по сравнению с наиболее эффективными из них - препаратами III поколения. Это проявляется большими сроками регрессии изжоги и рефлюкс-эзофагита, а также высокой затратной эффективностью, что существенно ограничивает применение блокаторов Н 2-гистаминовых рецепторов для курсового лечения ГЭРБ. Место последних в терапии ГЭРБ, по-видимому, может быть определено как симптоматическая терапия некоторых вариантов неэрозивной формы заболевания.

Выводы

1. Ультоп обладает более высокой клинической эффективностью, проявляющейся меньшими сроками регрессии клинических и эндоскопических проявлений заболевания, при лечении как эрозивной, так и неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, по сравнению с фамотидином.

2. При лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ультоп обладает менее затратной эффективностью и обеспечивает больший уровень полезности затрат, по сравнению с фамотидином.