82
Н.З. Мусина
и периода наблюдения. Фармакоэпидемиологические исследования позволяют оценить потребление ЛС, так как это невозможно точно рас- считать на премаркетинговом этапе, а можно только прогнозировать.
NB!
Фармакоэпидемиологические исследования дают дополнительную информацию об эффективности и безопасности ЛС, недоступную до выхода препарата на рынок.
8.5. Методы фармакоэпидемиологических исследований
По характеру получаемой информации различают описательные и аналитические фармакоэпидемиологические исследования. По времен- ному фактору – проспективные, ретроспективные и одномоментные.
8.5.1. Описательные фармакоэпидемиологические исследования
По характеру изучаемых данных и предполагаемых результатов описательные фармакоэпидемиологические исследования разделяются на качественные, в которых изучаются критерии использования ЛС
(продолжительность, рациональность выбора и т.д.) и количественные, в которых для унификации трактовки количественных характеристик применения ЛС используют международные системы, такие, как АТС
(Anatomical Therapeutic Chemical) и DDD (Defined Daily Dose).
АТС классификация подразделяет лекарственные средства на группы по следующим параметрам:
• анатомический орган или система;
• терапевтическое действие лекарственного средства;
• название действующего вещества.
Классификация АТС подразделяет лекарственные средства на 5 уровней:
1-й уровень – основная анатомическая группа.
2-й уровень – основная терапевтическая группа.
3-й уровень – терапевтическая подгруппа.
4-й уровень – химическая/фармакотерапевтическая подгруппа.
5-й уровень – подгруппа химической субстанции.
Каждая группа в зависимости от уровня имеет буквенный или циф- ровой код. В большинстве случаев каждому лекарственному средству присваивается только один АТС-код. Лекарственным средствам, име- ющим несколько основных показаний для медицинского применения, может быть присвоено более одного АТС-кода. АТС классификация
83
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
рекомендуется ВОЗ для проведения международных исследований использования ЛС.
DDD – средняя поддерживающая доза лекарственного средства, применяемая по его основному показанию у взрослых пациентов.
Рассчитывается на пациента с массой тела 70 кг и нормальными функциями органов и систем. DDD является «технической» единицей измерения, то есть она не обязательно должна соответствовать реко- мендуемой или назначаемой суточной дозе. Определяется только для
ЛС, имеющих код АТС.
Среди методов описательных фармакоэпидемиологических исследо- ваний выделяют описание случая, описание серии случаев, поперечные исследования, изучение долговременных тенденций. Особенности дан- ных исследований, за исключением последнего, рассмотрены в теме 6.
Изучение долговременных тенденций (analysis of secular trends) на- зывают также «экологическими исследованиями». Эти исследования сопоставляют тенденции в использовании лекарственных средств и частоты регистрации нежелательных явлений с последующей оценкой их взаимосвязи. Тенденции анализируются в течение определенного времени или на определенных территориях, затем сравнивают, как тенденции изменились со временем или в других географических об- ластях. В качестве примера можно привести исследование, которое будет изучать динамику объемов продаж оральных контрацептивов и сравнивать ее с количеством смертей от тромбоэмболии вен. Такой дизайн исследования особенно полезен, когда необходимо быстро собрать доказательства за или против какой-либо гипотезы. Однако такие исследования не содержат информацию о каждом конкретном пациенте, они используют только обобщенную информацию.
8.5.2. Аналитические фармакоэпидемиологические исследования
Среди аналитических фармакоэпидемиологических исследований выделяют случай-контроль, когортные исследования. Дизайн этих исследований подробно рассмотрен в теме 6.
Примером фармакоэпидемиологического исследования случай- контроль может служить исследование по изучению способности диэтилстилбестрола вызывать вагинальную аденокарциному. Данное исследование потребовало только 8 «случаев» и 40 «контролей» для однозначного ответа на этот вопрос. В то время, как когортное иссле- дование с этой же целью потребовало бы тысячи участников, подверг- шихся воздействию. Таким образом, исследования случай-контроль особенно полезны при изучении редких нежелательных явлений.
84
Н.З. Мусина
Когортные исследования полезны при изучении гетерогенности исходов в результате одного воздействия. Примером могут служить постмаркетинговые исследования новых препаратов, которые соби- рают информацию о любых нежелательных явлениях, возникающих в результате применения нового препарата. Недостатком данного дизайна является то, что для изучения редких нежелательных явлений требуется большое количество участников, а для изучения отсроченных нежелательных явлений – длительный период наблюдения.
8.5.3. Дополнительные фармакоэпидемиологические методы
К таким методам относят АВС- и VEN-анализ. С их помощью изучаются практические и экономические показатели лечебных под- разделений различного уровня.
АВС-анализ – метод оценки рационального использования денеж- ных средств. При проведении АВС-анализа медицинские технологии сводятся в таблицы, на первых порах – в алфавитном порядке. Далее рассчитываются затраты на каждую технологию. Для лекарственных средств – это процесс трудоемкий, так как необходимо высчитать су- точную дозу, суммарную дозу полученного всеми пациентами препарата, затем определить стоимость суточной дозы и суммарные затраты за весь период лечения у всех изученных пациентов. Расчет затрат на услуги про- ще – определяется число выполненных услуг каждого вида, а затем, вы- яснив стоимость каждой отдельной услуги, – суммарные затраты на нее.
Следующим этапом является ранжирование лекарственных средств или медицинских услуг от наиболее затратных к наименее затратным.
Высчитывается, сколько процентов от общих затрат на медикаменты приходится на каждое лекарственное средство (или соответственно на услугу). При этом наиболее затратные технологии объединяются в группу, на которую приходится 80% всех издержек (группа “А”).
Вторая группа – группа “В” – это менее затратные технологии, на долю которых приходится 15% всех издержек. И, наконец, наименее затратные технологии – 5% всех издержек – составляют группу “С”.
При проведении VEN-анализа каждой технологии присваивается ин- декс жизненной важности: V (vital) – жизненно необходимые технологии,
E (essential) – важные и, наконец, индекс N (non-essential) – второстепен- ные технологии. Обычно к последней группе относят препараты или услуги, чья эффективность не доказана или применение которых при настоящем заболевании не обосновано. В идеале в группе V должны быть только препараты с доказанной эффективностью, однако дока- зательств в настоящее время весьма мало для того, чтобы опираться
85
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
при принятии решений только на них. Присвоение индексов VEN медицинским услугам возможно в настоящее время только экспертным путем. Однако по мере появления большого числа Протоколов ведения больных появится возможность проведения VEN-анализа на основании формального признака наличия медицинской услуги в протоколе.
8.6. Потребители результатов фармакоэпидемиологических
исследований
Основными потребителями результатов фармакоэпидемиологиче- ских исследований являются государственные регуляторные органы, фармацевтические компании, а также научные организации.
Обеспечение эффективности и безопасности фармакотерапии име- ет общегосударственное значение. В обязанности государства входит регистрация и контроль качества ЛС, мониторинг их использования, мониторинг нежелательных реакций. Однако при регистрации ново- го лекарственного препарата производитель предоставляет данные доклинических и клинических исследований. Клинические исследо- вания ограничены по количеству участников, по периоду наблюдения и обладают низкой обобщаемостью. Поэтому часто государственным регулирующим органам приходиться принимать решение о разрешении применения нового препарата на основании неполной информации.
Вследствие этого для регулирующих органов крайне важно проведе- ние фармакоэпидемиологических исследований, направленных на увеличение количества и качества информации и обеспечение при- нятия максимально доказательного регуляторного решения. Однако недостаток финансовых средств является основным препятствием к проведению фармакоэпидемиологических исследований государствен- ными учреждениями. В этом отношении важную роль может сыграть фармацевтическая промышленность, которая является одной из наи- более заинтересованных сторон в наличии таких ресурсов.
Компании-производители ЛС несут ответственность за качество, эффективность и безопасность препаратов, поэтому надзор за нахо- дящимися на рынке препаратами является их обязанностью. Кроме того, разработка нового ЛС является длительным и дорогостоящим процессом. Для получения прибыли фармацевтическая компания должна проводить грамотную политику как в области выбора препа- ратов для разработки, так и для их маркетинга. Эффективным методом для определения будущих направлений деятельности производителя служат фармакоэпидемиологические исследования. Для расчета по- тенциальной пользы препарата на рынке крайне важны сведения о
86
Н.З. Мусина
частоте и распространенности заболеваний, к разработке препаратов для лечения которых приступает производитель.
Несомненно, фармакоэпидемиологические исследования представ- ляют большой интерес для научных организаций различного профиля.
Роль научно-исследовательских организаций в области фармакоэпи- демиологических исследований заключается в поиске и в получении объективной информации, в обеспечении научного консультирования и контроля за проведением и представлением результатов исследова- ний, планируемых и финансируемых фармацевтическими компания- ми. Выполнение этой задачи становится все более сложным по мере увеличения зависимости ученых от источников финансирования, за- интересованных в получении определенных результатов исследований, спонсорами которых они являются.
8.7. Причины проведения фармакоэпидемиологических
исследований
Основные причины приведены в табл. 12.
Тестовые задания для самоконтроля по разделу
«Основы клинической эпидемиологии
и фармакоэпидемиологии»
Таблица 12
Причины проведения фармакоэпидемиологических исследований
Требования регуляторных органов
Ответ на запрос регуляторного органа
Требование для регистрации
Для облегчения регистрации препарата в другой стране
Маркетинг
Для расширения рынка препарата с помощью доказательств его безопасности
Для повышения узнаваемости препарата
Для позиционирования препарата в новом сегменте (например, у пожилых людей, по новому показанию)
Для защиты препарата в обвинениях в побочных эффектах
Клинические причины
1. Проверка гипотез. Гипотеза о нежелательном эффекте ЛС мо- жет возникнуть на основании: его химической структуры, дан- ных доклинических и премаркетинговых исследований, спон- танных сообщений о нежелательных явлениях, необходимость более точного определения частоты нежелательного эффекта.
2. Создание гипотезы. Такие исследования проводят скрининг на предмет ранее неизвестного побочного эффекта. Это не- обходимо в следующих случаях: изучение нового химического соединения, оценка профиля безопасности класса соединений, изучение относительной безопасности ЛС в своем классе.
87
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Выберите правильный ответ (ответы).
1. НАУКОй, ЗАНИМАющЕйСя РАЗРАБОТКОй МЕТОДОВ
КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИй, яВЛяЕТСя
1) эпидемиология
2) клиническая эпидемиология
3) фармакоэпидемиология
2. НАУКОй, ИЗУЧАющЕй С ПОМОщью ЭПИДЕМИОЛО-
ГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ЭФФЕКТИВНОСТь, БЕЗОПАСНОСТь И
ОСОБЕННОСТИ ИСПОЛьЗОВАНИя ЛС В РЕАЛьНЫХ УСЛОВИ- яХ НА ПОПУЛяЦИОННОМ УРОВНЕ, яВЛяЕТСя
1) эпидемиология
2) клиническая эпидемиология
3) фармакоэпидемиология
3. НАУКОй, ИЗУЧАющЕй РАСПРОСТРАНЕННОСТь ЗАБО-
ЛЕВАНИй, ИХ ПРОяВЛЕНИя И ПРОИСХОЖДЕНИЕ, яВЛяЕТСя
1) эпидемиология
2) клиническая эпидемиология
3) фармакоэпидемиология
4. ОДНОНАПРАВЛЕННОЕ ОТКЛОНЕНИЕ РЕЗУЛьТАТОВ ОТ
ИСТИННЫХ ЗНАЧЕНИй – ЭТО
1) случайная ошибка
2) систематическая ошибка
3) допустимая ошибка
5. СИСТЕМАТИЧЕСКИЕ ОШИБКИ ПОДРАЗДЕЛяюТСя НА
1) обусловленные отбором
2) обусловленные случайностью
3) обусловленные измерением
4) обусловленные вмешивающимися факторами
6. ИССЛЕДОВАНИЕ, В КОТОРОМ ГРУППА, СФОРМИРОВАН-
НАя В НАСТОящЕЕ ВРЕМя, ПРОСЛЕЖИВАЕТСя В БУДУщЕМ,
НАЗЫВАЕТСя
1) поперечным
2) проспективным
3) ретроспективным
7. КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ, В КОТОРОМ ИССЛЕ-
ДОВАТЕЛь СОБИРАЕТ ДАННЫЕ ПУТЕМ ПРОСТОГО НАБЛю-
ДЕНИя СОБЫТИй В ИХ ЕСТЕСТВЕННОМ ТЕЧЕНИИ, НАЗЫ-
ВАЕТСя
1) аналитическим
2) экспериментальным
88
Н.З. Мусина
3) описательным
4) обсервационным
8. К ЭКСПЕРИМЕНТАЛьНЫМ ИССЛЕДОВАНИяМ ОТНОСяТ
1) клинические испытания
2) когортные исследования
3) поперечные исследования
9. К АНАЛИТИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИяМ ОТНОСяТ
1) клинические испытания
2) рандомизированные испытания
3) исследования случай-контроль
4) когортные исследования
10. ДОСТОИНСТВАМИ ИССЛЕДОВАНИя «ОПИСАНИЕ СЕ-
РИИ СЛУЧАЕВ» яВЛяюТСя
1) дешевизна
2) высокая доказательность
3) простота
4) легкость восприятия
Найдите соответствие.
11. ЦЕЛь ИССЛЕДОВАНИя – ДИЗАйН ИССЛЕДОВАНИя
Цель исследования
Дизайн исследования
А. Описание здоровья популяции
В. Сообщение о новом заболевании
С. Изучение причин заболеваний, редко встречающихся заболеваний
D. Определение прогноза заболе- вания
1) случай-контроль
2) поперечное исследование
3) описание случая
4) когортное исследование
12. ПОКАЗАТЕЛь – СПОСОБ РАСЧЕТА
Показатель
Способ расчета
А. Заболеваемость
В. Распространенность
С. Летальность
D. Смертность
1) частота смертельных исходов в группе больных данной болезнью
2) частота смертельных исходов в популяции
3) доля больных с определенным заболеванием в общей популяции
4) число новых случаев заболева- ния в год
Выберите правильный ответ (ответы).
89
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
13. НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМИ ЭФФЕКТАМИ ПРИ ПРОВЕДЕ-
НИИ НЕКОНТРОЛИРУЕМЫХ ИССЛЕДОВАНИй яВЛяюТСя
1) эффект последействия
2) эффект плацебо
3) эффект Хауторна
14. В РЕЗУЛьТАТЕ ИЗМЕРЕНИя АРТЕРИАЛьНОГО ДАВЛЕ-
НИя (АД) В ГРУППЕ ИЗ 40 ЧЕЛОВЕК БЫЛО ВЫяВЛЕНО 10
ЧЕЛОВЕК С ПОВЫШЕННЫМ ДАВЛЕНИЕМ (ИХ СРЕДНЕЕ АД
СОСТАВИЛО 130 ММ РТ СТ). ЧЕРЕЗ ОДНУ НЕДЕЛю У ЭТИХ 10
ЧЕЛОВЕК ОПяТь ИЗМЕРИЛИ АД НА ФОНЕ ОТСУТСТВИя ЛЕ-
ЧЕНИя, В РЕЗУЛьТАТЕ СРЕДНЕЕ АД СОСТАВИЛО 110 ММ РТ
СТ. ПОЛОЖИТЕЛьНАя ДИНАМИКА В ЗНАЧЕНИяХ АД У ЭТИХ
ЛюДЕй МОЖЕТ БЫТь СВяЗАНА С
1) с эффектом Хауторна
2) с эффектом плацебо
3) со смещением к среднему
15. В ПРОЦЕССЕ ПРОВЕДЕНИя РКИ, ДЛя ТОГО, ЧТОБЫ
БЫТь УВЕРЕННЫМИ, ЧТО ГРУППЫ СОПОСТАВИМЫ ПО ВСЕМ
ПРИЗНАКАМ, ПРОВОДяТ
1) ослепление
2) рандомизацию
3) набирают контрольную группу
16. ССЛЕДОВАНИЕ, В КОТОРОМ НИ ВРАЧ, НИ ПАЦИЕНТ
НЕ ЗНАюТ О ПРОВОДИМОМ ВМЕШАТЕЛьСТВЕ, НАЗЫВАюТ
1) простым слепым
2) двойным слепым
3) тройным слепым
17. НЕДОСТАТКАМИ РКИ яВЛяюТСя
1) дороговизна
2) неэтичность
3) низкая достоверность
4) низкая обобщаемость
Найдите соответствие.
18. ТЕРМИН – ЗНАЧЕНИЕ
Термин
Значение
А. обобщаемость
В. достоверность
1) в какой мере результаты исследования применимы к другим группам больных
2) в какой мере полученные результаты справедливы в отношении данной выборки.