Материал: ПРОЦЕССЫ АЛКИЛИРОВАНИЯ
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
ПРОЦЕССЫ АЛКИЛИРОВАНИЯ
Алкилирование - процесс замещения атома водорода или металла в молекуле субстрата на алкил. Различают С-, N- и О-алкилирование. Если в молекулу вводится арил, реакция называется арилированием.
В качестве алкилирующих агентов используют главным образом, галогенпроизводные, непредельные соединения, спирты и эфиры серной и сульфокислот.
Алкилирование используется для построения углеродного скелета молекулы, а также защиты функциональных групп (гидроксильной или аминогруппы).
С-алкилирование аренов
С-Алкилирование аренов можно проводить по Вюрцу-Фиттигу, Вюрцу-Гриньяру и т.д., но в промышленности чаще всего используется
реакция Фриделя –Крафтса:
ArH + RX (RCH=CH , ROH) |
кат. |
Ar-R + HX (H O) |
|
||
2 |
|
2 |
В качестве алкилирующих агентов применяют в основном алкилгалогениды, алкены и спирты.
1.Механизм реакции - обратимое электрофильное замещение (SE). Скорость реакции определяется устойчивостью -комплекса а также
концентрацией реагирующих веществ и катализатором.
Направление реакции в связи с её обратимостью зависит от условий её проведения: 1) в мягких условиях определяется устойчивостью
-комплекса (кинетический контроль) и выполняются правила ориентации. 2) в жестких условиях (значительные температура, длительность процесса, количества катализатора) - определяется
устойчивостью конечных продуктов (термодинамический контроль
реакции) и правила ориентации не выполняются. Например, при метилировании толуола метилхлоридом при 0°С образуется 27% м-ксилола,
при 55° - 87%, а при 106°С – 98%.
CH |
|
CH |
CH |
CH |
|
o |
|
|
|
3 |
|
3 |
3 |
|
0 C |
- |
|
27% |
|
|
|
|
3 |
|
|
||||
|
|
CH |
|
|
|
|
|
|
|
|
CH Cl |
3 |
|
|
|
o |
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
- |
87% |
||
|
|
+ |
|
+ |
+ ..... |
55 C |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
CH |
o |
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
- |
98% |
|
|
|
|
|
|
|
106 C |
|||
|
|
|
CH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
2. Основные недостатки реакции Фриделя-Крафтса:
1) Полиалкилирование, что объясняется большей реакционной способностью продуктов алкилирования, чем исходного субстрата.
RX, кат. |
R |
RX, кат. |
R RX, кат. |
R |
|
||||
< |
|
< |
< |
R |
|
|
R |
R |
Реакци о н н ая сп о со бн о сть со еди н ен и й увели чи вается
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
2
2) Изомеризация радикала, которая вызвана превращением
образующегося карбкатиона в более стабильный. Например:
CH3CH2CH2X, кат. |
|
CHCH3 |
+ |
+ |
||
|
|
|||||
|
CH3 |
; CH3 |
|
CHCH2 |
CH3CH CH3 |
|
|
|
|
||||
|
|
|
||||
3) Изомеризация продукта реакции, которая вызвана обратимостью реакции. Например: При нагревании п-ксилола с хлористым водородом и AlCl3, большая часть углеводорода превращается в термодинамически более устойчивый м-ксилол:
CH3 |
H |
CH3 |
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
||||
|
[AlCl4]-H+ |
|
|
|
|
CH + |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
+ |
|
|
|
3 |
+ |
H |
|
|
|
CH |
+ |
|
|
[AlCl ]-H+ |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
4 |
CH3 |
|
CH3 |
|
|
CH3 |
|
CH3 |
|
CH3 |
При этом в ряде случаев добавление веществ, связывающих галогеноводород, предотвращает обратимость реакции.
4) Диспропорционирование алкиларенов. Одновременно может происходить и изомеризация перемещающейся группы:
CH CH CH |
|
Pr |
Pr |
Pr |
|
||
2 |
2 |
3 |
|
|
|
|
|
|
HF,BF |
|
|
|
CH |
|
|
|
|
3 |
+ |
+ |
+ |
+ ... |
|
|
|
|
3 |
||||
|
|
|
|
|
Pr |
CHCH |
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
äî 50% |
|
Изомеризация и диспропорционирование конечного продукта в кислой среде может служить доказательством обратимости процесса
алкилирования.
3.Катализаторы в процессах алкилирования:
1.Протонные кислоты - их активность как катализаторов не зависит от Кдис. и падает в ряду HF > H2SO4 > H3PO4.
2.Апротонные кислоты (кислоты Льюиса) - по активности их
можно расположить в следующий ряд: AlBr3 > AlCl3 > FeCl3 > ZnCl2
3.Оксиды металлов и бора (B2O3). Наиболее активными оказались амфотерные оксиды (Al2O3, Cr2O3 и др.), модифицированные BF3.
4.Цеолиты, общей формулы M2/nО.Al2O3.xSiO2.yH2O, где М – металл; n – его валентность.
5.Катиониты, представляющие собой полимеры (чаще всего
полистирольные), содержащие –SO3H, -COOH, -PO3H2 и другие группы. Активность катализатора зависит также и от 1) строения субстрата;
2)природы алкилирующего агента; 3) условий реакции (температура,
давление и т.д.). Например, BF3 является активным катализатором при алкилировании спиртами, алкенами, фторпроизводными, но при
алкилировании другими алкилгалогенидами его активность мала.
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
3
4. Механизм взаимодействия катализатора с алкилирующим агентом
А) В случае алкилирования алкилгалогенидами в качестве катализатора используется в основном кислота Льюиса, которая, взаимодействуя с алкилгалогенидом, образует поляризованный комплекс, ионную пару или карбокатион, активность которых в этом ряду увеличивается:
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
+ |
- |
+ |
- |
||
RCl + AlCl3 |
R |
Cl |
AlCl3 |
|||||
R |
|| AlCl4 |
R |
+ AlCl4 |
|||||
В связи с этим, кислота Льюиса, определяет скорость реакции алкилгалогенида с ареном, состав продуктов реакции и возможность
изомеризации радикала.
- Активный катализатор в большей степени образует карбкатион, который до взаимодействия с ареном успевает изомеризоваться в более стабильный. В случае малоактивного катализатора основной атакующей частицей является поляризованный комплекс, и изомеризация алкила не наблюдается. Например, при алкилировании бензола неопентилхлоридом в
присутствии AlCl3 образуется трет.пентилбензол, а в случае FeCl3, - неопентилбензол:
CH |
|
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
||||
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
CH CCH |
|
|
|
|
|
|
|
CCH CH |
||||||
2 |
|
|
3 |
|
|
|
(CH ) CH Cl,AlCl |
|
|
|
2 |
3 |
||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
(CH ) CH Cl,FeCl |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
3 3 |
2 |
3 |
|
|
|
|
|
|||
CH |
3 3 |
2 |
3 |
|
|
|
|
|
CH |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
||||
Б) При алкилировании аренов алкенами используются протонные и апротонные кислоты.
Образование электрофильных частиц проходит по схеме:
H |
R CH |
+ AlCl3 |
+ |
|
R CH |
R CH CH3 |
CH2 |
R CH |
AlCl3 |
||
|
|
|
+ CH2 |
CH2AlCl3 |
|
Однако вполне вероятно, что кислота Льюиса в присутствии следов воды, спирта и др. сначала превращается в протонную кислоту, которая и катализирует процесс:
HCl + AlCl |
3 |
H + AlCl |
|
4 |
В) Алкилирование аренов спиртами применяют сравнительно редко,
и ведут в присутствии сильных протонных кислот (серная и фосфорная кислоты), а также хлорида алюминия, алюмосиликата и др.
Электрофильные частицы образуются по следующим схемам:
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
ROH + HX |
|
ROH2 |
|
|
R |
|
+ H2O + X |
|
или |
||
|
|
||||||||||
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
+ H |
- |
|
|
|
|
|
|||
R-OH + AlCl3 |
|
|
... |
|
AlCl3 + H2O |
Al(OH)3 + HCl |
|||||
|
|||||||||||
|
|||||||||||
R-O AlCl3 |
|||||||||||
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
4
Количество кислоты Льюиса при алкилировании спиртами должно быть, по меньшей мере, эквимолярное, так как вода, образующаяся при реакции, дезактивирует катализатор.
Активность алкилгалогенидов, алкенов и спиртов увеличивается от первичных к третичным.
5.Условия проведения С-алкилирования - определяются структурой субстрата и типом алкилирующего агента. Реакция может проводиться в безводном инертном растворителе (например, нитробензоле), или в избытке субстрата в присутствии кислот Льюиса, или в паровой фазе. Например:
- В производстве димедрола из тетрахлорметана и бензола получают дихлордифенилметан:
2PhH |
+ CCl |
AlCl |
3 |
Ph |
Cl |
|
|
C |
|||
|
4 |
2HCl |
|
|
|
|
|
|
Ph |
Cl |
|
|
|
|
|
- Из бензола и этилена синтезируют этилбензол, который превращают в стирол и используют, например, в синтезе левомицетина. Из бензола и пропилена получают изопропилбензол, который служит сырьем для синтеза фенола и ацетона по кумольному методу.
CH CH |
|
+ |
|
+ |
CHCH |
|
|
|
3 |
||||
2 |
3 |
CH =CH ,H |
CH =CHCH ,H |
|
||
|
|
2 |
2 |
2 |
3 |
CH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
2. С-алкилирование алифатических субстратов.
1.Алкилирование алканов (р.Вюрца) и алкинов алкилгалогенидами. 2.Алкилирование малонового, ацетоуксусного эфиров и других подобных соединений имеет огромное значение для синтеза лекарственных веществ
(синтезы тиопентала, барбитуратов и др.):
|
|
Na |
|
R |
|
R |
|
R |
где Z,Z' - Ac, |
|
|
Na |
RX |
|
Na |
|
R'X |
|
|||
Z-CH -Z' |
Z-CH-Z' |
Z-CH-Z' |
Z-C-Z' |
Z-C-Z' |
RCO, NO |
|||||
|
|
|
|
|||||||
2 |
-H |
|
-NaX |
|
-H |
|
-NaX |
|
2 |
|
|
2 |
|
|
|
2 |
Na |
|
|
и др. |
|
|
|
|
|
|
|
|
R' |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
RR'C(CO Et) 1.H2O,2.t |
RR'CHCOOH и HOOCCHR-...-CHRCOOH |
||||
2 |
2 |
|
|
|
|
|
-EtOH,CO2 |
|
|
||
|
|
|
NaOH к, t |
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3COCRR'COOEt |
NaOH р, t |
CH3COCHRR' и CH3COCHR-...-CHRCOCH3 |
|||
|
|||||
При последовательном действии на малоновый (ацетоуксусный)
эфир металлического натрия (или алкоголята натрия) и алкилгалогенида один или оба (при избытке натрия) водорода метиленовой группы замещаются на атомы натрия, а затем на радикал.
Замещенные малоновые эфиры после гидролиза и декарбоксилирования превращаются в замещенные уксусные и двухосновные кислоты. Расщепление замещенных ацетоуксусных эфиров
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
5
концентрированной щелочью приводит к кислотам, а разбавленными щелочами или кислотами – к кетонам.
Механизм алкилирования подобных соединений чаще всего относят к нуклеофильному замещению галогена в алкилирующем реагенте (SN1, SN2)
либо присоединение по двойной связи и др. |
|
|
|
|
|||||||||||||
Алкилирующими |
|
агентами |
|
в |
этой |
реакции |
являются |
||||||||||
алкилгалогениды, непредельные соединения, диметилсульфат. Например: |
|||||||||||||||||
- Алкилгалогенидом |
алкилируют |
этиловый эфир фенилциануксусной |
|||||||||||||||
кислоты (для фенобарбитала и гексамидина): |
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
OEt |
EtONa |
|
|
|
Ph |
COOEt |
C2H5Br, EtOH |
Ph |
COOEt |
|
||||
PhCH2CN + O |
|
C |
|
|
|
|
|
|
|
C |
|
|
C |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
38-62°C |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
OEt |
|
Na |
|
|
|
CN |
|
|
- NaBr |
C2H5 |
CN |
|
||
= ~ 80% на I
- Диметилсульфат в присутствии алкоголятов используют при получении
гексенала:
COOEt 
C CN
|
|
|
|
CH |
|
|
|
|
|
|
3 |
||
(CH ) |
SO |
, CH ONa |
|
|
||
3 2 |
4 |
|
3 |
C |
COOEt |
|
50°C, 10 ÷, 90% |
â CH OH |
|||||
|
|
|||||
|
|
|
3 |
CN |
|
|
|
|
|
|
|
||
В) Акролеином в присутствии метилата натрия алкилируют малоновый
эфир:
|
|
|
CH ONa |
|
|
|
|
o |
|
|
|
|
|
|
|
H O,170-180 C |
|
CH (COOEt) |
|
+ CH =CHCHO |
3 |
(EtOOC) CHCH CH CHO |
2 |
|||
2 |
CCl |
|
||||||
2 |
2 |
2 |
2 |
2 |
|
EtOH,CO |
||
|
|
|
4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
|
|
|
|
HOOCCH CH CH CHO |
|||
|
|
|
|
|
|
2 |
2 |
2 |
N-АЛКИЛИРОВАНИЕ
В качестве алкилирующих агентов используют алкил- и арилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры, эпоксисоединения, диалкилсульфаты, эфиры аренсульфокислот. Поэтому чаще всего реакции N-алкилирования можно рассматривать как нуклеофильное замещение SN2.
1. Алкилирование аминов галогенидами
RNH |
+ R'X |
+ |
- |
R'NH R X |
|||
2 |
|
2 |
|
а) Сопровождается выделением галогеноводорода, который образует аммониевые соли и затрудняет реакцию, поэтому добавляют вещества, связывающих кислоту. Ими могут быть сам амин, карбонаты натрия, калия, кальция или щелочи. Например, гидрокарбонат натрия для этих целей используют при получении N-бензиланилина (производство
диазолина):
PhNH2 + PhCH2Cl |
NaHCO3 |
PhNHCH2Ph |
|
NaCl,H2O,CO2 |
|||
|
|