Материал: ПРОЦЕССЫ АЛКИЛИРОВАНИЯ
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
6
б) Скорость реакции алкилирования определяет нуклеофильность
амина. Скорость реакции увеличивается:
-SO2NH2 <-CONH2 <ArNH2 <C5H5N < NH3 < RNH2 < R2NH
- Алкилирование аммиака или алифатических аминов идет с образованием смеси соединений, т.к. введенная алкильная группа делает продукт более реакционноспособным, чем исходный амин:
|
NH |
|
NH |
|
RX |
|
|
NH |
|
RX |
|
NH |
RX |
3 |
RNH X |
3 |
RNH |
R NH X |
R NH |
R NHX |
3 |
||||
|
3 |
|
|
|||||||||
|
|
3 |
NH X |
2 |
|
2 |
2 |
NH X |
2 |
|
3 |
NH X |
|
|
|
4 |
|
|
|
|
4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R N |
RX |
R NX |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
3 |
|
4 |
|
|
|
|
Тем не менее, реакцию широко используют, т.к. многие лекарственные препараты выпускаются в виде четвертичных аммонийных солей:
|
Et |
|
CH3I, |
I- |
Et |
I- |
H N |
CH-CH |
NH |
CaCO3 |
(CH ) N |
CH-CH |
N(CH ) |
2 |
Et |
2 |
3 3 |
Et |
3 3 |
|
|
|
CH3OH |
|
|
||
парамион
- Алкилирование ароматических аминов, нуклеофильность которых в большей степени зависит от заместителей в ядре, чем у атома азота, идет селективнее, чем алкиламинов. Используя низкие температуры, избыток субстрата и другие приемы, можно получать смешанные аминосоединения:
|
NH-CH |
< |
CH |
|
NH |
|
|
|
3 |
|
3 |
|
2 |
ArNH2 |
RCl |
ArNH |
R |
R'Cl ArN |
R |
|
|
|
|
|
|
|
R' |
- Алкилирование амидов карбоновых и сульфоновых кислот идет намного труднее, чем аминов, но зато селективно, что позволяет синтезировать чистые первичные и вторичные амины.
в) Алкилирующий агент также влияет на скорость реакции. Быстрее всего реагируют аллильные, бензильные, метильные и первичные
галогениды (см.механизм SN2).
В полигалогенидах замещается более хорошо уходящая группа.
CH |
N |
NH |
3 |
|
|
BrCH CH CH Cl |
|
|
|
|
|
||
2 |
2 |
2 |
CH |
N |
N |
(CH ) |
Cl (91%) |
|
|
|
|||||
толуол, t кип. |
3 |
|
|
2 3 |
|
||
|
|
|
|
|
|||
CH2Br |
CH NMe |
CH NMe |
||
|
2 |
2 |
2 |
2 |
Br |
HNMe2,EtOH |
Br |
Br |
Et Br |
|
|
EtBr, EtOH |
|
|
|
tкип., 2ч, 90% |
|
tкип., 6ч, 80% |
орнид |
|
|
|
|
|
г) Условия реакции зависит от строения и свойств, как субстрата, так
и галогенида. Так, температура в случае алкилгалогенидов обычно около 100°С, активированные арилгалогениды реагируют примерно при 150°С. Поэтому в большинстве случаев процесс можно вести при атмосферном давлении в аппарате с обратным холодильником. Однако при работе с низкокипящими веществами (CH3Cl, C2H5Cl) алкилирование ведут в автоклавах.
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
|
|
|
7 |
2. |
N-Алкилирование |
галогеноспиртами |
и |
эпоксисоединениями широко применяется в синтезе противораковых препаратов.:
|
O |
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
ClCH CH OH, NaOH |
|
|
|
|
|
|
|
Ph |
C |
N |
NH |
2 |
2 |
Ph |
C |
N |
N |
CH CH OH |
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 |
2 |
Однако наряду с N-алкилированием идет и О-алкилирование.
Поэтому вместо этиленхлоргидрина часто используют окись этилена при температуре обычно ниже 100°С и небольшом давлении.
CH CH CH COOCH |
CH CH CH COOCH |
||||||
2 |
2 |
2 |
3 |
2 |
2 |
2 |
3 |
|
|
|
(CH ) O |
|
|
|
|
|
|
|
2 2 |
|
|
|
|
|
|
|
CH COOH, 0-5°C |
|
|
|
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
NH |
|
|
|
N(CH CH OH) |
|||
2 |
|
|
|
2 |
|
2 |
2 |
Смесь окиси этилена с воздухом взрывается, поэтому синтез ведут при полном отсутствии воздуха, что достигается продувкой аппарата азотом.
3. Диметилсульфат широко используются в производстве целого ряда препаратов, например, в синтезе анальгина:
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3 |
H C |
|
|
NHSO3Na |
|
|
|
H C |
|
NSO Na |
3 |
|
|
|
|
|
3 |
|
3 |
|
|
|
|
|
(CH ) |
SO |
, NaOH |
|
|
|
|
N |
|
|
3 2 |
4 |
|
|
N |
|
H C |
|
O |
|
|
|
H C |
O |
||
|
|
|
|
|
|
||||
3 |
N |
|
107-110°C |
3 |
N |
|
|||
|
|
|
|
||||||
|
C |
H |
|
|
|
|
|
C |
H |
|
6 |
5 |
|
|
|
|
|
6 |
5 |
Механизм реакции SN2. В мягких условиях используется лишь одна метильная группа диметилсульфата. Для полного использования диметилсульфата необходимо проводить алкилирование при температуре около 100°С в щелочной среде.
Достоинства диметилсульфата: высокая реакционная способность, относительно дешев и позволяет работать при повышенных температурах при атмосферном давлении. (Температура кипения метилиодида ниже 40оС) Серьезным недостатком является его высокая токсичность.
4. Метиловые эфиры аренсульфокислот - менее токсичны.
|
CH3 |
|
|
CH3 |
O |
NH |
PhSO2OCH3 |
O |
NHCH3 PhSO3 |
o |
||||
|
N |
130 C |
|
N |
|
Ph |
|
|
Ph |
5. Алкилирование непредельными соединениями аминов и азотистых гетероциклов идет легко.
- Так, в синтезе анатруксония используют малоактивированный алкен -
аллиловый спирт:
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
8
CH2 |
|
CHCH2OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
||||||||||
|
||||||||||
NH |
|
|
|
N |
|
CH2 |
|
CH2 |
|
CH2OH |
|
|
|
|
|
|
6. Метилирование аминов формальдегидом в среде муравьиной кислоты (по Эшвайлеру-Кларку) идет с высоким выходом, часто количественным, при температурах около 100оС. С помощью этого метода можно алкилировать разные амины.
R-NH |
+ CH =O |
|
R-N=CH |
HCOOH |
R-NH-CH |
|
|
||||
2 |
2 |
-H O |
2 |
- CO |
3 |
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
2 |
|
Однако реакция идет медленно, метод «дорогой», используются агрессивные среды и токсичные вещества. Ароматические амины должны иметь заместители в орто- и пара-положениях. В связи с этим он используется тогда, когда другие способы не дают хороших результатов.
|
|
|
CH O, HCOOH |
|
|
|
|
|
HOCH CH CH NH |
|
2 |
HOCH CH CH N(CH ) |
|||||
2 |
|
|||||||
2 |
2 |
2 |
90-95° |
2 |
2 |
2 |
3 2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Выход продукта составляет около 90%, отсутствует продукты О- алкилирования.
7. N-Алкилирование спиртами. Обычно используют для алкилирования ароматических аминов. В жидкой фазе реакцию проводят в
присутствии минеральных кислот в автоклавах при ~ 220°С и до 10
часов.
PhNH |
+ MeOH |
H SO , |
PhNMe |
+ PhNHMe HSO |
|
NaOH |
|
PhNMe |
|
2 |
4 |
4 |
|
|
|||||
2 |
|
210 C, 30 атм, 6ч |
2 |
2 |
2 |
4 |
2 |
||
|
|
|
|
|
|
||||
Каталитическая роль кислоты заключается в протонировании спирта и образовании хорошо уходящей группы -O H2. Вода либо вытесняется нуклеофилом (SN2-механизм), либо отщепляется (SN1- механизм), образуя карбкатион, который реагирует с ароматическим амином:
|
H+ |
|
|
SN1 |
|
|
|
R'NH2 |
|
|
|
|
|
|
RCH2OH |
|
|
RCH2 |
RCH2NH2R' |
+ RCH2NH2R' |
|||||||||
RCH2OH2 |
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
-H2O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
-H |
|
|
R'NH2 |
|
|
|
H |
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
SN2 |
R'NH2 |
|
C |
|
OH2 |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
R |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Спирт для алкилирования берется в избытке.
В паровой фазе алкилирование ароматических аминов спиртами проводят при температуре 300-400°С в присутствии окиси алюминия в качестве катализатора.
Алкилирование спиртами в синтезе химико-фармацевтических препаратов имеет меньшее значение.
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
9
О-АЛКИЛИРОВАНИЕ (ПОЛУЧЕНИЕ ПРОСТЫХ ЭФИРОВ)
В качестве алкилирующих агентов гидроксигруппы могут быть использованы алкилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры серной и сульфокислот.
1. Алкилгалогениды для О- алкилирования применяются чаще
всего:
|
+ |
|
o |
|
(Ar) RONa |
(Ar') R'X |
t~100 C |
(Ar) ROR' (Ar') + NaX |
|
|
|
А) Особенно часто используют доступные и дешёвые метил- и этилхлориды. Алкилирование ими ведут в автоклавах под давлением, поскольку эти вещества имеют низкую температуру кипения.
Так, метилирование гидрохинона проходит при нагревании водного раствора его натриевой соли с хлористым метилом при температуре 100°С и давлении 2 МПа:
NaO |
ONa |
o |
|
|
2CH Cl, 100 C, 2МПа |
CH O |
OCH |
3 |
||
- NaCl |
3 |
3 |
|
|
Б) Алкилгалогенид может иметь сложное строение:
OH |
OCH COONa |
|
2 |
|
ClCH COONa, NaOH |
|
2 |
Cl |
Cl |
2. Непредельные соединения для О-алкилирования используются реже. Так, при получении -этоксипропионитрила (для витамина В1)
используют акрилонитрил:
Et-OH + CH =CHCN |
NaOH |
Et-O-CH CH CN |
|
2 |
50 C, 95% |
2 |
2 |
|
|
|
|
3. О-Алкилирование спиртом в присутствии минеральной кислоты используется довольно редко и применяется главным образом для получения диалкиловых эфиров и алкоксипроизводных нафталинового и антраценового ряда. Механизмы SN1 и SN2 (см.мех-зм алкилирования аминов спиртами):
|
OH |
ROH, H+ |
OR |
2ROH |
H+ |
|
|
R-O-R; |
|
|
4. О-Алкилирование эфирами серной кислоты и ароматических сульфокислот имеет значительно большее значение.
Реакция метилирования диметилсульфатом протекает в щелочной среде в две стадии. Щелочь повышает нуклеофильность субстрата и нейтрализует выделяющуюся кислоту:
СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts
10
RONa + CH OSO OCH |
ROCH |
+ CH OSO ONa |
||||
3 |
2 |
3 |
3 |
|
3 |
2 |
RONa + CH OSO ONa |
ROCH |
+ Na SO |
||||
|
3 |
2 |
|
3 |
2 |
4 |
(20-30oC) (~ 100oC)
Первая стадия протекает легко при температуре ниже 50°С. Вторая стадия протекает в гораздо более жестких условиях (примерно 100°С) и
При метилировании фенолов при 100°С метильные группы диметилсульфата используются примерно на 90% .
OH
OH
|
|
|
OCH |
(CH ) |
SO |
, NaOH |
3 |
3 2 |
4 |
|
|
|
|
o |
вератрол |
20 - 90 C |
|
||
|
|
|
OCH |
|
|
|
3 |
Недостатком метода является токсичность диметилсульфата и
неполное использование метильных групп.
Алкилирование фенолов эфирами ароматических сульфокислот
протекает гладко при кипячении с обратным холодильником смеси фенолята и соответствующего эфира аренсульфокислоты.:
R-ONa + ArSO OR' |
R - O - R' + ArSO Na |
2 |
3 |
Оксиметилирование
- замена атома водорода на гидроксиметильную группу –СН2ОН. Это разновидность реакций С-, N-, О-алкилирования. В реакцию вступают
алифатические, ароматические и гетероциклические соединения.
А. С - Оксиметилирование аренов формальдегидом идет только с активированными соединениями.
- Фенол реагирует с формальдегидом в присутствии разбавленных кислот или щелочей. Из самого фенола при этом образуется смесь салицилового спирта и 4-гидроксиметилфенола. При избытке формальдегида образуются ди- и тригидроксиметилфенолы. Образовавшиеся гидроксиметилфенолы могут реагировать с фенолом и между собой образуя димеры и полимеры – бакелитовые лаки и фенолформальдегидную смолу.
OH |
|
OH |
OH |
|
OH |
|
|
CH OH |
CH OH |
|
CH ... |
CH O/H или OH |
2 |
2 |
... |
|
|
+ |
- |
|
|
||
2 |
|
|
|
|
|
|
|
+ |
|
+ .... |
|
|
|
|
|
+ бакелитовые лаки |
|
|
|
|
CH OH |
и фенолформальдегидная |
|
|
|
|
2 |
смола |
|
|
|
|
|
|
|
Механизм реакции – электрофильное замещение в бензольное кольцо (SE) или нуклеофильное присоединение по С=О группе (AN):
1) Кислотный катализ (активируется С=О группа)